NHLRC2 and extracellular matrix proteins in idiopathic pulmonary fibrosis and lung cancer
Kreus, Mervi (2023-08-11)
https://urn.fi/URN:ISBN:9789526237305
Kuvaus
Tiivistelmä
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and lung cancer share poor prognosis, similar genetic and epigenetic alterations, and common risk factors such as smoking. Myofibroblasts, which are often referred to as cancer-associated fibroblasts in tumors, are believed to act as principal pathogenetic cell types in both IPF and lung cancer.
Certain variants of NHL repeat-containing protein 2 (NHLRC2) gene are associated with fibrotic interstitial lung disease in early childhood. However, its cell type-specific expression in human lung tissues is unknown.
The aim of this study was to examine the gene expression profiles of cultured fibroblasts derived from patients with IPF and lung adenocarcinoma (ADC) as well as from normal lung by microarray analysis. Additionally, NHLRC2 expression was evaluated in lung cell and tissue samples from patients with IPF, ADC, and squamous cell carcinoma (SCC).
The microarray analysis revealed that 20 genes were similarly dysregulated in IPF and ADC compared to control. However, most of the altered genes, including several extracellular matrix genes, in IPF and ADC were differently expressed. Collagen α1(IV) chain as well as matrix metalloproteinases-1 and -3 were differentially expressed in IPF compared to control and ADC. Periostin expression was higher in both IPF and ADC in comparison to control.
NHLRC2 was expressed mainly in alveolar and bronchiolar epithelium and macrophages in normal lung, hyperplastic alveolar epithelial cells in IPF, and in cancer cells and inflammatory cells in lung cancer tumors. Additionally, the immunohistochemical expression of NHLRC2 determined by digital image analysis method was higher in IPF, ADC and SCC than in control lung. Furthermore, NHLRC2 expression was higher in ADC than in SCC. NHLRC2 expression was associated with smoking in IPF patients and with survival and mitotic activity in ADC patients. Further studies are needed to confirm the connections between IPF and lung cancer and to clarify the pathogenetic role of NHLRC2 in IPF and lung cancer.
Tiivistelmä
Sekä idiopaattisella keuhkofibroosilla (IPF) että keuhkosyövällä on huono ennuste, samantyyppiset solu- ja molekyylibiologiset muutokset sekä samoja riskitekijöitä, kuten tupakointi. Molemmissa sairauksissa esiintyy aktiivisia sidekudossoluja, joita kutsutaan myofibroblasteiksi tai syövän tapauksessa syöpään liittyviksi fibroblasteiksi.
NHLRC2 (NHL repeat containing protein 2) -geenin eräiden varianttien on havaittu olevan yhteydessä vakavaan monielinsairauteen, johon liittyy fibrotisoiva keuhkosairaus nuorilla lapsilla. NHLRC2:n soluspesifistä ilmentymistä keuhkokudoksessa ei kuitenkaan ole aiemmin julkaistu.
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli verrata mikroarray-menetelmän avulla geenien ilmentymistä fibroblasteissa, jotka on kerätty IPF:ää ja keuhkosyöpää sairastavilta potilailta sekä normaalirakenteisesta keuhkosta. Lisäksi tavoitteena oli selvittää, missä solutyypeissä NHLRC2 ilmenee keuhkokudoksessa, verrata sen ilmentymistä IPF:ssä tai keuhkosyövässä ja normaalirakenteisessa keuhkossa, sekä selvittää, onko sillä yhteyttä IPF ja keuhkosyöpäpotilaiden kliinisiin tietoihin, kuten elinaikaan ja tupakointitaustaan, tai histologisiin tietoihin.
Mikroarray-menetelmällä saatujen tulosten mukaan kahdenkymmenen geenin ilmentyminen oli IPF:ssä ja keuhkosyövässä samalla tavalla korkeampi tai matalampi kontrolliin verrattuna. Useimpien geenien, joihin sisältyy soluvälitilan proteiineihin liittyviä tekijöitä, ilmentyminen kuitenkin erosi IPF:ssä ja keuhkosyövässä. Tyypin IV kollageenin α1-ketjun sekä matriksin metalloproteaasien 1 ja 3 ilmentyminen erosi IPF:n ja keuhkosyövän välillä. Periostiinin ilmentyminen oli puolestaan kohonnut sekä IPF:ssä että keuhkosyövässä kontrolliin verrattuna.
NHLRC2 ilmentyi pääasiassa alveoliepiteelissä, pienten ilmateiden epiteelissä sekä makrofageissa normaalissa keuhkossa, hyperplastisessa alveoliepiteelissä IPF:ssä, ja syöpäsoluissa sekä tulehdussoluissa keuhkosyövässä. NHLRC2:n määrä oli sekä IPF:ssä että keuhkosyövissä korkeampi kuin kontrollissa. Lisäksi NHLRC2:n määrä oli korkeampi keuhkon adenokarsinoomassa kuin levyepiteelikarsinoomassa. NHLRC2:n ilmentyminen oli yhteydessä tupakointiin IPF-potilailla sekä elinaikaan ja syöpäsolujen mitoottiseen aktiivisuuteen adenokarsinoomapotilailla. Lisätutkimuksia tarvitaan IPF:n ja keuhkosyövän yhteyden selvittämiseksi sekä selventämään NHLRC2:n roolia IPF:n ja keuhkosyövän patogeneesissa.
Original papers
Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.
Kreus, M., Lehtonen, S., Skarp, S., & Kaarteenaho, R. (2021). Extracellular matrix proteins produced by stromal cells in idiopathic pulmonary fibrosis and lung adenocarcinoma. PLOS ONE, 16(4), e0250109. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0250109
Kreus, M., Lehtonen, S., Hinttala, R., Salonen, J., Porvari, K., & Kaarteenaho, R. (2022). NHLRC2 expression is increased in idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Research, 23(1), 206. https://doi.org/10.1186/s12931-022-02129-zKreus, M., Lehtonen, S., Mäkinen, J., Lappi-Blanco, E., Laitakari, K., Johnson, S., Hinttala, R., & Kaarteenaho, R. (in press). High NHLRC2 expression is associated with shortened survival in lung adenocarcinoma.
Osajulkaisut
Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.
Kreus, M., Lehtonen, S., Skarp, S., & Kaarteenaho, R. (2021). Extracellular matrix proteins produced by stromal cells in idiopathic pulmonary fibrosis and lung adenocarcinoma. PLOS ONE, 16(4), e0250109. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0250109
Kreus, M., Lehtonen, S., Hinttala, R., Salonen, J., Porvari, K., & Kaarteenaho, R. (2022). NHLRC2 expression is increased in idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Research, 23(1), 206. https://doi.org/10.1186/s12931-022-02129-zKreus, M., Lehtonen, S., Mäkinen, J., Lappi-Blanco, E., Laitakari, K., Johnson, S., Hinttala, R., & Kaarteenaho, R. (in press). High NHLRC2 expression is associated with shortened survival in lung adenocarcinoma.
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [38358]