Myastenia graviksen molekulaarinen tausta

Abstract

Myasthenia gravis on hermolihasliitoksen (eng. neuromuscular junction, NMJ) autoimmuunisairaus, jossa autovasta-aineet vaikuttavat lihaksen toimintaan estämällä lihaksen reseptorien normaalia toimintaa. Myastenia aiheuttaa lihasheikkoutta, joka voimistuu rasituksessa ja helpottuu levossa. Oireet alkavat yleensä silmiä ympäröivässä orbicularis oculi –lihaksessa ja leviävät muualle perifeeriseen lihaksistoon (yleistynyt myastenia), mutta joskus oireet eivät leviä silmien ulkopuolelle. Silmän oireita ovat esimerkiksi kaksoisnäkö ja riippuvat silmäluomet. Oireet voivat alkaa minkä ikäisenä tahansa.

Hermolihasliitos koostuu hermopäätteestä, synaptisesta välitilasta ja motorisesta päätelevystä (lihas). Asetyylikoliini (Ach) toimii viestinviejänä, ja saa aikaan vasteen lihaksessa erilaisten ionitasapainomuutosten avulla, kun se sitoutuu reseptoriinsa. Asetyylikoliinireseptorien (AChR) lisäksi lihasspesifinen kinaasi (eng. muscle-specific kinase, MuSK) säätelee NMJ:n toimintaa stimuloimalla AChR:ien ryhmittymistä. Ryhmittyminen on tärkeä tapa ylläpitää, rakentaa ja kehittää hermolihasliitosta. Myastenia gravis perustuu autovasta-aineisiin (Ab), jotka hyökkäävät hermolihasliitoksen asetyylikoliinireseptoreita, lihasspesifisiä kinaaseja (MuSK) ja muita liitoksen tärkeitä yksiköitä vastaan. AChR-Ab:t voivat estää reseptoreiden toimintaa estämällä asetyylikoliini välittäjäaineen sitoutumiskohdan. Sitoutumiskohdista kilpailemisen lisäksi autovasta-aineet aiheuttavat tuhoa hermolihasliitokselle komplementtikaskaadilla ja reseptorien silloittumisella. Autovasta-aineita voi kehittyä myös hermolihasliitoksen toiminnan säätelijää MuSK:ia kohtaan. MuSK-Ab:t estävät MuSK:in ja sen liitosproteiinien LRP4:n ja agriinin sitoutumisen. Tällöin MuSK:in ja AChR:n väliset proteiinit (sytokineesimäärittäjä-proteiinit ja rapsiinit) eivät aktivoidu, ja AChR:n ryhmittymistä tiiviiksi pesäkkeiksi ei tapahdu.

Myasteniaa voidaan diagnosoida farmakologisilla, serologisilla ja elektrofysiologisilla menetelmillä. Farmakologisiin menetelmiin kuuluu edrophoniumtesti, neostigmiinitesti ja jäähaudetesti. Farmakologiset testit perustuvat potilaan lääkevasteeseen, eli miten potilas reagoi annettuun lääkkeeseen. Jos lihasheikkousoireet helpottuvat lääkityksen seurauksena, myastenia on mahdollinen oireiden aiheuttaja. Jäähaudetestauksessa silmälle asetetaan jäähaude 3–5 minuutiksi. Myastenian ennuste on positiivinen, jos hauteen myötä lihasheikkous on lieventynyt. Serologisilla testauksilla löydetään vasta-aineita AChR:ta, MuSK:ja, LRP4:iä ja agriineja vastaan. Serologisia menetelmiä ovat esimerkiksi entsyymi-linkitetty immuunimääritys (ELISA) ja radioimmunopresipitaatiomääritys (RIPA). Elektrofysiologisilla testauksilla mitataan lihasten toimintaa jännitemittausten avulla. Elektrofysiologisia testauksia ovat esimerkiksi yksisyyelektromyografia ja toistostimulaatiotestaus. Yksisyy-EMG:ssä mitataan yhtä motorista yksikköä kerrallaan, ja arvoja kirjataan pareissa. Mittausparien välisiä eroja tutkimalla voidaan mitata lihaksen kuntoa ja syytiheyttä. Toistostimulaatiossa lihasta stimuloidaan toistuvasti sähköllä, samalla kun elektrodi mittaa lihaksen kokonaisaktiopotentiaalia. Jos kokonaisaktiopotentiaali vähenee enemmän kuin 10 %:a ensimmäisen ja neljännen testauksen välillä, lihaksen toiminnan katsotaan heikentyneen normaalista, mikä saattaa johtua myasteniasta.

Myasteniaa hoidetaan lääkinnällisesti esimerkiksi asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreilla, kortikosteroideilla ja azatiopriinilla. Monoklonaalisia vasta-aineita (esimerkiksi rituksimabia ja ekulitsumabia) käytetään komplementtikaskaadin C5-proteiinin estämiseen ja siten hermolihasliitoksen tuhoutumisen estämiseen. Suonensisäisesti myasteniaa voidaan hoitaa plasmafereesillä ja immunoglobuliini-infuusioilla. Myös kateenkorvanleikkauksella on huomattu olevan hoitavaa vaikutusta myasteniapotilaille.