Studies on small bowel neuroendocrine tumor microenvironment and immunology

Hiltunen, Niko (2025-05-09)
 
Avaa tiedosto
Lataukset: 

URL:
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202502211794

Hiltunen, Niko
Oulun yliopisto
09.05.2025
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
© University of Oulu, 2025. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited. © Oulun yliopisto, 2025. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Näytä kaikki kuvailutiedot
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202502211794

Kuvaus

Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Programme Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium P117 (Aapistie 5), on 16 May 2025, at 12 noon
Tiivistelmä
Abstract

Small bowel neuroendocrine tumors (SB-NETs) are rare neoplasms. Understanding of their pathophysiology and optimal treatments is limited. It is therefore critical to pursue knowledge about the fundamental biology of SB-NETs to choose the best individual treatment and to develop novel targeted therapies.

Inflammation is known to have pro- or anti-tumor effects, depending on the type of tumor and the signaling pathways initiated. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) of adaptive immunity express cell surface markers such as cluster of differentiation (CD) molecules CD3, CD4, and CD8, and forkhead box P3 (FOXP3). TILs can have cytotoxic or immunoregulatory effect and associate with prognosis in many cancers. Innate immunity connects to inflammation in cancer via pattern recognition receptors such as Toll-like receptors (TLRs). TLRs differentiate self from foreign materials but can also detect tumoral neoantigens. In humans, TLRs 1–10 have been described. Upon ligand binding, TLRs elicit an inflammatory response which is one of the hallmarks of cancer. By secretion and absorption processes, cancer cells optimize their environment for proliferation, growth, invasion, and metastasis. They also regulate acidity by transport of lactate, becoming more aggressive and resistant to therapies in an acidic environment. This lactate transport is facilitated by monocarboxylate transporters (MCTs) 1 and 4. Thus, anti-tumor inflammation and intervening with lactate metabolism can be harnessed as a treatment modality.

In this doctoral thesis, the main objective was to retrospectively investigate SB-NETs and lymph node metastases by characterizing the expression of CD3-, CD4-, CD8-, and FOXP3-positive TILs and the expression of MCT1, MCT4, and TLRs 1–9 in tumor cells. In study I, gastric NETs were used as control. The thesis aimed to study these markers in terms of prognostic value and association with clinicopathological variables. Study I demonstrated increased inflammation in SB-NETs, but inflammation did not associate with prognosis. The TIL densities seemed lower in SB-NETs than in gastric NETs. In study II, SB-NETs were found to express MCTs 1 and 4 and high MCT4 expression associated with good prognosis. Study III showed that TLRs 1–2 and 4–9 were expressed in SB-NETs. High TLR7 intensity in lymph node metastases associated with poor prognosis.
 
Tiivistelmä

Ohutsuolen neuroendokriiniset kasvaimet (OS-NET) ovat harvinaisia. Ymmärrys niiden synnystä ja ihanteellisista hoitomenetelmistä on rajallista. OS-NETien biologiasta tarvitaan lisätietoa yksilöllisten hoitovalintojen tueksi ja uusien kohdennettujen hoitojen kehittämiseksi.

Tulehdus edistää tai estää uudiskasvua kasvaimesta ja tulehduksen laukaisemasta signaloinnista riippuen. Hankitun immuniteetin kasvaimeen infiltroivat imusolut ilmentävät pintamerkkiaineita CD3, CD4, CD8 ja FOXP3. Imusoluilla voi olla soluja tuhoavaa tai immuunireaktiota heikentävää vaikutusta. Imusolujen ilmeneminen on yhdistetty ennusteeseen eri syövissä. Luontaisen immuniteetin Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) erottavat elimistön omia rakenteita vieraista ja tunnistavat kasvainperäisiä antigeenejä. Ihmisillä tunnetaan TLR:it 1–10. Ne käynnistävät tulehduksellisen immuunireaktion tunnistaessaan kohteensa. Tulehdus on yksi syövän tunnusmerkeistä. Syöpäsolut tekevät ympäristöstään edullisen jakautumiselle, kasvulle, leviämiselle ja etäpesäkkeiden muodostukselle kuljettamalla yhdisteitä solun ja soluvälitilan välillä. Syöpäsolut myös säätävät happamuutta maitohapon avulla. Hapan ympäristö tekee syöpäsoluista aggressiivisempia ja hoidoille vastustuskykyisempiä. Maitohappoaineenvaihduntaa säädellään monokarboksylaattitransporttereiden (MCT1 ja MCT4) avulla. Tulehdukseen ja aineenvaihduntaan puuttuminen mahdollistaa uusien syöpähoitojen kehityksen.

Tämän väitöskirjatyön tarkoitus oli tutkia retrospektiivisessä aineistossa OS-NETeja ja niiden imusolmuke-etäpesäkkeitä, joiden lisäksi osatyössä I käytettiin vertailumateriaalina mahalaukun NETeja. Tavoitteena oli kuvata sekä kasvaimeen infiltroivien CD3-, CD4-, CD8- ja FOXP3-positiivisten imusolujen esiintyvyys että kasvainkudoksen MCT1-, MCT4- ja TLR 1–9 -esiintyvyys. Tavoitteena oli myös tutkia näiden merkkiaineiden ennustevaikutusta ja yhteyttä kliinispatologisiin muuttujiin. Tutkimus I osoitti OS-NETeissa olevan inflammaatiota, mutta imusoluilla ei ollut ennusteellista merkitystä. Imusolutiheydet olivat matalampia OS-NETeissa kuin mahalaukun NETeissa. Tutkimuksessa II havaittiin MCT1:n ja MCT4:n ilmentyvän kasvainsoluissa ja kasvaimen voimakkaan MCT4-ilmentymisen johtavan hyvään ennusteeseen. Tutkimuksessa III todettiin TLR:ien 1–2 ja 4–9 ilmentyvän OS-NETeissa. Korkea TLR7 ilmentyminen imusolmuke-etäpesäkkeissä johti huonoon ennusteeseen.
 

Original papers

  1. Hiltunen, N., Väyrynen, J. P., Böhm, J., & Helminen, O. (2021). CD3+, CD8+, CD4+ and FOXP3+ T cells in the immune microenvironment of small bowel neuroendocrine tumors. Diseases, 9(2), 42. https://doi.org/10.3390/diseases9020042 https://doi.org/10.3390/diseases9020042

    Self-archived version

  2. Hiltunen, N., Rintala, J., Väyrynen, J. P., Böhm, J., Karttunen, T. J., Huhta, H., & Helminen, O. (2022). Monocarboxylate transporters 1 and 4 and prognosis in small bowel neuroendocrine tumors. Cancers, 14(10), 2552. https://doi.org/10.3390/cancers14102552 https://doi.org/10.3390/cancers14102552

    Self-archived version

  3. Hiltunen, N., Kemi, N., Väyrynen, J. P., Böhm, J., Kauppila, J. H., Huhta, H., & Helminen, O. (2024). Toll-like receptors 1–9 in small bowel neuroendocrine tumors–Clinical significance and prognosis. PLOS ONE, 19(5), e0302813. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0302813 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0302813

    Self-archived version

 

Osajulkaisut

  1. Hiltunen, N., Väyrynen, J. P., Böhm, J., & Helminen, O. (2021). CD3+, CD8+, CD4+ and FOXP3+ T cells in the immune microenvironment of small bowel neuroendocrine tumors. Diseases, 9(2), 42. https://doi.org/10.3390/diseases9020042 https://doi.org/10.3390/diseases9020042

    Rinnakkaistallennettu versio

  2. Hiltunen, N., Rintala, J., Väyrynen, J. P., Böhm, J., Karttunen, T. J., Huhta, H., & Helminen, O. (2022). Monocarboxylate transporters 1 and 4 and prognosis in small bowel neuroendocrine tumors. Cancers, 14(10), 2552. https://doi.org/10.3390/cancers14102552 https://doi.org/10.3390/cancers14102552

    Rinnakkaistallennettu versio

  3. Hiltunen, N., Kemi, N., Väyrynen, J. P., Böhm, J., Kauppila, J. H., Huhta, H., & Helminen, O. (2024). Toll-like receptors 1–9 in small bowel neuroendocrine tumors–Clinical significance and prognosis. PLOS ONE, 19(5), e0302813. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0302813 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0302813

    Rinnakkaistallennettu versio

 
Kokoelmat