Activation of the HIF pathway in polycystic ovary syndrome (PCOS): hemoglobin, ferritin, and HIF-targeted medical interventions
Virtanen, Nikke (2025-04-17)
© 2025 Nikke Virtanen. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited. © 2025 Nikke Virtanen. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202504172764
Kuvaus
Tiivistelmä
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women, affecting one in eight women worldwide. The defining traits of the syndrome are androgen excess, oligo- or amenorrhea, and polycystic ovarian morphology. However, the disorder is commonly accompanied by severe comorbidities, such as obesity, insulin resistance, and dyslipidemia. The disorder is also hereditary. As there is currently no cure for PCOS, the primary mode of treatment is lifestyle moderation.
Hypoxia-inducible factor (HIF) is the master regulator of the cellular hypoxia response. The HIF signaling pathway, regulating hundreds of genes and expressed across all tissues, has been the focus of great research interest due to the beneficial effects of its activation e.g. on metabolism. It has been shown to result in weight loss, improved adipose tissue health and restored glucose and insulin metabolism in preclinical settings. Therapeutic agents based on the pharmacological induction of HIF activation have also been developed, although only one has yet reached international distribution with an indication of renal anemia.
Here we investigated the potential role of HIF pathway activation in the metabolism of women with PCOS and in ameliorating the metabolic defects of PCOS. Using data from the Northern Finland Birth Cohort 1966, we discovered strong associations between higher hemoglobin (Hb) levels and a worse metabolic profile. Considering Hb as a proxy for tissue hypoxia, this provided further evidence for the significance of HIF in metabolism. We then investigated similar associations with ferritin levels in women with PCOS in the Women’s Health Study WENDY cohort and found none of similar strength, although ferritin levels were higher in women with PCOS than those without PCOS. Finally, we used a preclinical mouse model of PCOS to investigate the effects of pharmacological HIF pathway activation on metabolism and detected significant weight independent alleviation of impaired glucose and insulin metabolism.
The studies presented in this thesis provide insight into the significance of oxygen metabolism in PCOS and demonstrate the effectiveness of HIF activation in countering metabolic defects born of androgen excess.
Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS) on naisten yleisin hormonaalinen häiriö, josta kärsii jopa joka kahdeksas nainen maailmassa. Oireyhtymän tunnusmerkkejä ovat mieshormonien ylimäärä, kuukautishäiriöt sekä monirakkulaiset munasarjat. Oireyhtymään kuuluu myös usein vakavia liitännäisvaivoja, kuten lihavuutta, insuliiniresistenssiä, ja dyslipidemiaa. Oireyhtymä on periytyvä eikä siihen ole parannuskeinoa, pääasiallinen hoito on elämäntapojen hallinta ja oireiden lääkkeellinen hoito.
Hypoksiassa indusoituva tekijä (HIF) on solujen hypoksiavasteen pääasiallinen säätelijä. HIF-signalointireitti, joka säätelee satoja geenejä ja toimii kaikissa kudoksissa, on ollut suuren tutkimusmielenkiinnon kohteena johtuen mm. sen aktivaation tuottamista aineenvaihdunnan hyötyvaikutuksista. Sen aktivaation on todettu johtavan painon vähenemiseen, rasvakudosten parempaan terveyteen, ja parempaan sokeri- sekä insuliinimetaboliaan eläinkokeissa. HIF-aktivaation farmakologiseen aktivaatioon perustuvia lääkeaineita on jo kehitetty, vaikkakin vain yksi on toistaiseksi kansainvälisesti käytössä munuaisperäisen anemian hoidossa.
Tämän väitöskirjan tutkimuksissa selvitettiin HIF-reitin aktivaation mahdollisia vaikutuksia PCOS-oireyhtymästä kärsivien naisten aineenvaihduntaan sekä sen käyttöä oireyhtymän haittojen torjunnassa. Käyttäen dataa vuoden 1966 Pohjois-Suomen syntymäkohorttitutkimuksesta havaitsimme vahvoja yhteyksiä korkeamman hemoglobiinin (Hb) ja huonomman aineenvaihdunnallisen tilan välillä. Hb tasojen käyttö kudostason hypoksian merkkinä vahvisti todisteita HIF:n merkityksestä aineenvaihdunnassa. Selvitimme myös vastaavia yhteyksiä oireyhtymästä kärsivien naisten ferritiinitasojen välillä käyttäen Naisten terveystutkimus WENDYn kohorttia, mutta niitä ei löytynyt, PCOS naisten korkeammista ferritiinitasoista huolimatta. Viimeisessä osatyössä käytimme prekliinistä PCOS-oireyhtymän hiirimallia tutkiaksemme farmakologisen HIF-aktivaation vaikutuksia oireyhtymän aineenvaihduntaongelmiin. Tutkimuksissamme havaitsimme merkittävää painosta riippumatonta sokeri- ja insuliiniaineenvaihdunnan paranemista.
Tässä väitöskirjassa esitetyt julkaisut tuottavat tietoa happiaineenvaihdunnan merkityksestä PCOS-oireyhtymässä, sekä osoittavat HIF-aktivaation tehokkuuden mieshormonin ylimäärästä johtuvien aineenvaihdunnallisten häiriöiden hoidossa.
Original papers
-
Virtanen, N., Pesonen, E., Saarela, U., Hurskainen, E., Arffman, R. K., Koivunen, P., & Piltonen, T. (2025). Association of hemoglobin levels with metabolic traits in women with PCOS. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 104(2), 357–367. https://doi.org/10.1111/aogs.15047. https://doi.org/10.1111/aogs.15047
-
Virtanen, N., Arffman, R. K., Saarela, U., Pesonen, E., Hurskainen, E., Luiro, K., Rajecki, M., Savukoski, S. M., Kangasniemi, M. H., Kinnunen, J., Koivunen, P., & Piltonen, T. (in press). Serum ferritin levels in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2025.01.004. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2025.01.004
-
Virtanen, N., Saarela, U., Karpale, M., Arffman, R. K., Mäkelä, K. A., Herzig, K.-H., Koivunen, P., & Piltonen, T. (2024). Roxadustat alleviates metabolic traits in letrozole-induced PCOS mice. Biochemical Pharmacology, 229, 116522. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116522. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116522
Osajulkaisut
-
Virtanen, N., Pesonen, E., Saarela, U., Hurskainen, E., Arffman, R. K., Koivunen, P., & Piltonen, T. (2025). Association of hemoglobin levels with metabolic traits in women with PCOS. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 104(2), 357–367. https://doi.org/10.1111/aogs.15047. https://doi.org/10.1111/aogs.15047
-
Virtanen, N., Arffman, R. K., Saarela, U., Pesonen, E., Hurskainen, E., Luiro, K., Rajecki, M., Savukoski, S. M., Kangasniemi, M. H., Kinnunen, J., Koivunen, P., & Piltonen, T. (in press). Serum ferritin levels in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2025.01.004. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2025.01.004
-
Virtanen, N., Saarela, U., Karpale, M., Arffman, R. K., Mäkelä, K. A., Herzig, K.-H., Koivunen, P., & Piltonen, T. (2024). Roxadustat alleviates metabolic traits in letrozole-induced PCOS mice. Biochemical Pharmacology, 229, 116522. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116522. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116522
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [37957]