Mining biomarkers for infertility-associated conditions: Studies on polycystic ovary syndrome and recurrent implantation failure through microbiome and AI-based approaches
Lee, Seungbaek (2025-01-27)
© University of Oulu, 2024. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited. © Oulun yliopisto, 2024. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202501271351
Kuvaus
Tiivistelmä
The prevalence of female infertility has increased over the last decades. Reproductive disorders, such as polycystic ovary syndrome (PCOS) and recurrent implantation failure (RIF), are important contributors to female infertility. PCOS and RIF endometria have been shown to have altered immune profiles that may contribute to endometrial dysfunction. Furthermore, changes in the microbiome of the reproductive tract (RT) or the gut have also been observed in these conditions, potentially influencing host health as well as reproductive outcomes.
In this thesis, the RT microbiome, including the vagina and the endometrium, was investigated to characterize the landscape of microbial community across the menstrual cycle phases in women with PCOS and to identify microbial signatures associated with PCOS. Next, this thesis explored the gut microbiome among PCOS women who also experienced mood disorders (MDs), aiming to understand its association with both PCOS and MDs. Lastly, an artificial intelligence (AI) model was developed to perform histological assessments on the endometria of women with PCOS and women with RIF. The AI model examined endometrial gland proportions and inflammatory status evidenced as CD138+ plasma cell aggregation.
The studies conducted in this thesis revealed that the alpha diversity of the endometrial microbiome was significantly higher in women with PCOS during the early secretory phase compared to women without PCOS. Additionally, three bacterial taxa exhibited significantly different abundances in relation to PCOS. The gut microbiome varied based on MD status in women with PCOS, and specific bacteria correlated with common clinical traits of both PCOS and MDs. Last, the AI analysis showed variations in CD138+ cell percentages based on PCOS phenotypes. On the other hand, endometrial receptivity did not affect either epithelial gland development or CD138+ cell aggregation in RIF patients.
These findings pave the way for future research on RT microbiome and adverse reproductive outcomes in PCOS and underline the possible roles of altered gut microbiome on MDs among women with PCOS. Additionally, the results indicate that AI could serve as a tool in clinical practice for screening inflammatory status and hold promise for large-scale sample analysis due to quick and accurate diagnostic potential.
Naisesta johtuvan lapsettomuuden esiintyvyys on kasvanut viime vuosikymmeninä. Lisääntymishäiriöt, kuten munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (polycystic ovary syndrome, PCOS) ja toistuva alkion kiinnittymishäiriö (recurrent implantation failure, RIF), ovat merkittäviä naisperäisessä lapsettomuuden taustatekijöitä. Aiempien tutkimusten perusteella on voitu todeta, että PCOS: ssä ja RIFssä kohdun limakalvon immuunisolujakaumat ovat muuntuneet, mikä saattaa edesauttaa kohdun limakalvon toimintahäiriöiden kehittymistä. Myös lisääntymiselinten ja suolen mikro-organismien ja bakteerikannan koostumuksella, mikrobiomilla, on todettu olevan merkitystä naisen terveyteen yleisesti mutta myös lisääntymisterveyteen.
Tässä väitöskirjassa tutkittiin emättimen ja endometriumin mikrobiomia naisilla, joilla on PCOS, tarkoituksena määrittää mikrobiyhteisön yleiskoostumus kuukautiskierron eri vaiheissa sekä etsiä oireyhtymään liittyviä tyypillisiä mikrobeja. Seuraavaksi väitöskirjassa tutkittiin suoliston mikrobiomia naisilla, joilla on sekä PCOS että mielenterveyshäiriö (mood disorder, MD), tavoitteena ymmärtää mikrobiomin yhteyttä näihin tiloihin. Viimeisissä töissä kehitettiin tekoälymalli (artificial intelligence, AI) suorittamaan histologisia arvioita PCOS: ää ja RIF: ia sairastavien naisten endometriumista. AI-mallin avulla tutkittiin endometriumin rauhasten määrää sekä tulehdustilaa, jonka merkkinä toimi CD138- positiivisten plasmasolujen kertyminen.
Tutkimukset paljastivat, että endometriumin mikrobiomin alfamonimuotoisuus oli varhaisessa sekretorisessa vaiheessa merkittävästi suurempi PCOS-naisilla, verrattuna naisiin, joilla ei ollut oireyhtymää. Lisäksi kolmen bakteeritaksonin määrä oli merkittävästi erilainen PCOS:ään suhteutettuna. Havaitsimme myös, että naisilla, joilla on PCOS, suoliston mikrobiomin koostumus vaihteli sen mukaan, oliko naisella mielenterveyshäiriö. Tietyillä bakteereilla esiintyi korreltio sekä yleisten kliinisten piirteiden, että PCOS: n ja mielenterveyshäiriöiden kanssa. AI-analyysi puolestaan osoitti kuukautiskierron mukaisia muutoksia CD138+ solujen määrissä eri PCOS-fenotyypeissä. Toisaalta RIF-potilailla endometriumin reseptiivisyys ei vaikuttanut kohdun limakalvon epiteelirauhasrakenteiden kehitykseen tai CD138+ solujen kertymiseen.
Nämä löydökset avaavat mahdollisuuksia jatkotutkimuksille lisääntymiselinten mikrobiomin osalta ja korostavat muuntuneen suolistomikrobiomin mahdollista merkitystä mielenterveyshäiriöissä naisilla, joilla on PCOS. Lisäksi tulokset osoittavat, että AI voisi käytännön hoitotyössä toimia aputyökaluna tulehdustilan seulonnassa. AI vaikuttaa myös lupaavalta apuvälineeltä tutkia endometriumin häiriötiloja laajemmin erityisesti isoissa näytesarjoissa nopean ja osuvan diagnostiikan vuoksi.
Naiste viljatuse esinemissagedus on viimastel aastakümnetel suurenenud. Reproduktiivsed häired, nagu polütsüstiline munasarjade sündroom (PCOS) ja korduvad implanteerimise ebaõnnestumised (RIF), on olulised naise viljatuse põhjustajad. Varasemad uuringud on näidatud, et nii PCOS kui ka RIF patsientide endomeetriumi immuunprofiil on muutunud, mis võib aidata kaasa endomeetriumi talitluse häiretele ja viljatuse kujunemisele. Lisaks on nende seisundite puhul täheldatud ka reproduktiivse trakti ja/või soolestiku mikrobioomi muutuseid, mis võivad mõjutada patsiendi üldist tervist ja tema viljakust.
Käesolevas doktoritöös uuriti reproduktiivse trakti mikrobioomi, sealhulgas vaginaalseid ja endomeetriumi proove, et iseloomustada mikroobide kooslust menstruaaltsükli erinevates faasides PCOS-i diagnoosiga naistel ja tuvastada PCOS-iga seotud mikroobide profiil. Seejärel analüüsisime PCOS diagnoosiga naiste soolestiku mikrobioomi ja selle seost patsientidel esinevate meeleoluhäiretega. Viimase teemana arendati välja tehisintellektil (AI) baseeruv mudel, mis aitab anda histoloogilist hinnangut PCOS-i ja RIF diagnoosiga naiste endomeetriumi koe proovidele. AI-mudeliga uuriti menstruaaltsükli faasist sõltuvaid muutusi endomeetriumi näärmete proportsioonides ja põletikulises seisundis, mida iseloomustas CD138 positiivsete plasmarakkude esinemine.
Väitekirjas läbi viidud uuringud näitasid, et endomeetriumi mikrobioomi alfa mitmekesisus oli oluliselt suurem PCOS-iga naistel varases sekretsioonifaasis võrreldes naistega, kellel PCOS-i ei olnud. Lisaks tuvastati kolm bakteritaksonit, mille sagedused olid oluliselt erinevad PCOS-i diagnoosiga naistel. Lisaks varieerus soolestiku mikrobioom PCOS-ga naistel sõltuvalt nendel esinevast meeleoluhäirete diagnoosist ning spetsiifilised bakterid korreleerusid nii PCOS-i kui ka meeleoluhäirete ühiste kliiniliste tunnustega. Viimaks näitas AI analüüs PCOS naistel muutusi CD138+ rakkude proportsioonis. Samas ei mõjutanud endomeetriumi retseptiivsus RIF patsientidel endomeetriumi koe epiteeli näärmete arengut ega CD138+ rakkude esinemist.
Tulemused sillutavad teed tulevastele uuringutele reproduktiivse trakti mikrobioomi ja viljatuse omavaheliste seoste kohta PCOS ja RIF patsientidel ning rõhutavad soolestiku mikrobioomi muutuste võimalikku rolli PCOS diagnoosiga naistel esinevate meeleoluhäirete tekkes. Lisaks näitavad tulemused, et AI võiks olla kliinilises praktikas kasutuses põletikuliste seisundite tuvastamisel emaka koes ja antud meetod on paljulubav endomeetriumi funktsionaalsete häirete tõhusamateks teadusuuringuteks.
Original papers
-
Lee, S., Aasmets, O., Arffman, R. K., Laru, J., Rossi, H. R., Salumets, A., Piltonen, T. T., & Org, E. (2025). The reproductive tract microbiome in women with polycystic ovary syndrome and across different menstrual cycle phases. Human Reproduction, deae270. https://doi.org/10.1093/humrep/deae270. https://doi.org/10.1093/humrep/deae270
-
Lee, S., Tejesvi, M. V., Hurskainen, E., Aasmets, O., Plaza-Díaz, J., Franks, S., Morin-Papunen, L., Tapanainen, J. S., Ruuska, T. S., Altmäe, S., Org, E., Salumets, A., Arffman, R. K., & Piltonen, T. T. (2024). Gut bacteriome and mood disorders in women with PCOS. Human Reproduction, 39(6), 1291–1302. https://doi.org/10.1093/humrep/deae073. https://doi.org/10.1093/humrep/deae073
-
Lee, S., Arffman, R. K., Komsi, E. K., Lindgren, O., Kemppainen, J., Kask, K., Saare, M., Salumets, A., & Piltonen, T. T. (2024). Dynamic changes in AI-based analysis of endometrial cellular composition: Analysis of PCOS and RIF endometrium. Journal of Pathology Informatics, 15, 100364. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100364. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100364
-
Lee, S., Arffman, R. K., Komsi, E. K., Lindgren, O., Kemppainen, J. A., Metsola, H., Rossi, H.-R., Ahtikoski, A., Kask, K., Saare, M., Salumets, A., & Piltonen, T. T. (2024). AI-algorithm training and validation for identification of endometrial CD138+ cells in infertility-associated conditions; polycystic ovary syndrome (Pcos) and recurrent implantation failure (Rif). Journal of Pathology Informatics, 15, 100380. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100380. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100380
Osajulkaisut
-
Lee, S., Aasmets, O., Arffman, R. K., Laru, J., Rossi, H. R., Salumets, A., Piltonen, T. T., & Org, E. (2025). The reproductive tract microbiome in women with polycystic ovary syndrome and across different menstrual cycle phases. Human Reproduction, deae270. https://doi.org/10.1093/humrep/deae270. https://doi.org/10.1093/humrep/deae270
-
Lee, S., Tejesvi, M. V., Hurskainen, E., Aasmets, O., Plaza-Díaz, J., Franks, S., Morin-Papunen, L., Tapanainen, J. S., Ruuska, T. S., Altmäe, S., Org, E., Salumets, A., Arffman, R. K., & Piltonen, T. T. (2024). Gut bacteriome and mood disorders in women with PCOS. Human Reproduction, 39(6), 1291–1302. https://doi.org/10.1093/humrep/deae073. https://doi.org/10.1093/humrep/deae073
-
Lee, S., Arffman, R. K., Komsi, E. K., Lindgren, O., Kemppainen, J., Kask, K., Saare, M., Salumets, A., & Piltonen, T. T. (2024). Dynamic changes in AI-based analysis of endometrial cellular composition: Analysis of PCOS and RIF endometrium. Journal of Pathology Informatics, 15, 100364. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100364. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100364
-
Lee, S., Arffman, R. K., Komsi, E. K., Lindgren, O., Kemppainen, J. A., Metsola, H., Rossi, H.-R., Ahtikoski, A., Kask, K., Saare, M., Salumets, A., & Piltonen, T. T. (2024). AI-algorithm training and validation for identification of endometrial CD138+ cells in infertility-associated conditions; polycystic ovary syndrome (Pcos) and recurrent implantation failure (Rif). Journal of Pathology Informatics, 15, 100380. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100380. https://doi.org/10.1016/j.jpi.2024.100380
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [38865]