The role of rare copy number variants and other candidate alleles in hereditary breast cancer susceptibility
Kumpula, Timo (2024-11-22)
© University of Oulu, 2024. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited. © Oulun yliopisto, 2024. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202410246442
Kuvaus
Tiivistelmä
Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. Out of approximately every eight women, one will develop breast cancer during their lifetime. Based on the familial clustering of the disease, it has been estimated that up to 10% of all cases stem from a strong hereditary predisposition. Multiple pathogenic variants in high-risk genes (e.g., BRCA1, BRCA2 and PALB2), moderate-risk genes (e.g., ATM and CHEK2), and low-risk loci have been identified as risk factors. However, they still explain only around half of the inherited risk. The identification of new susceptibility factors has the potential to improve genetic counseling and personalized cancer screenings. The aim of this thesis was to identify new breast cancer predisposing variants by evaluating the prevalence of selected candidate alleles and recurrent copy number variants (CNVs) in the Northern Finnish breast cancer cohorts. In addition, risk estimations were refined for previously identified and locally enriched moderate-to-high risk variants in BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, FANCM, MCPH1 and RAD50 DNA damage response (DDR) genes.
Enriched in Northern Finland, the protein-truncating variant NTHL1 p.Q90* and missense-variant CHEK2 Asp438Tyr were selected for evaluation based on their unclear clinical significance and potential association with breast cancer susceptibility implied by previous studies. Both variants turned out to be likely benign for breast cancer susceptibility with carrier frequencies similar to that in the general population.
The moderate-to-high risk variants in DDR genes had an overall prevalence of 7.1% in the breast cancer cohort and associated with specific breast cancer subtypes. The identification of several double carriers supports a multiplicative risk model for the moderate- and high-risk variants.
CNVs are defined as gains or losses of genomic segments with a size of ≥1 kilobase (kb) and, in this thesis, identified by utilizing read-depth data from 98 whole-exome sequenced high-risk cases. Three recurrent CNVs were identified: deletion co-occurring with a retrotransposon insertion in RAD52, deletion in HSD17B14, and a partial duplication of RAD51C. RAD52 and HSD17B14 CNVs were significantly enriched in the familial cases, indicating that CNVs should be considered alongside single nucleotide variants when searching for inherited risk factors for breast cancer.
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä ja noin joka kahdeksas nainen sairastuu siihen elämänsä aikana. Rintasyöpätapausten kasaantumisen perusteella tiettyihin sukuihin on arvioitu, että jopa 10 % kaikista tapauksista johtuu vahvasta perinnöllisestä alttiudesta. Rintasyövälle altistavia perinnöllisiä variantteja on tunnistettu korkean riskin geeneissä (esim. BRCA1, BRCA2 ja PALB2), kohtalaisen riskin geeneissä (ATM ja CHEK2) ja matalan riskin lokuksissa. Tunnetut variantit selittävät kuitenkin vain noin puolet rintasyöpäperheistä. Uusien perinnöllisten riskitekijöiden tunnistaminen kehittää perinnöllisyysneuvontaa ja edistää syöpäseulontojen suunnittelua mutaatioiden kantajille. Väitöskirjan tavoitteena oli löytää uusia rintasyöpäalttiutta lisääviä variantteja tutkimalla valikoitujen kandidaattialleelien ja genomin yli tuhannen emäsparin rakenteellisten muutosten (kopiolukumuutosten) yleisyyttä pohjoissuomalaisissa rintasyöpäkohorteissa. Lisäksi väitöskirjassa tarkennettiin riskilukuja tunnetuille ja paikallisesti rikastuneille kohtalaisen- ja korkean riskin varianteille DNA:n vauriovastegeeneissä (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, FANCM, MCPH1 ja RAD50).
Pohjois-Suomeen rikastuneet trunkaatiovariantti NTHL1 p.Q90* ja missense-variantti CHEK2 Asp438Tyr valittiin tutkittaviksi niiden epäselvän kliinisen merkityksen ja aikaisemmissa tutkimuksissa havaitun yhteyden mahdollisesti kohonneeseen rintasyöpäriskiin takia. Molemmat variantit osoittautuivat heterotsygoottisina todennäköisesti harmittomiksi rintasyövälle kantajafrekvenssillä, joka oli sama kuin terveissä kontrolleissa.
DNA:n vauriovastegeeneissä sijaitsevien tunnettujen haitallisten varianttien yleisyys rintasyöpäkohortissa oli 7,1 % ja useat variantit assosioituivat tiettyihin rintasyövän alatyyppeihin. Tuplakantajien kohonnut osuus rintasyöpätapauksissa tukee ajatusta kohtalaisen ja korkean riskin varianttien kerrannaisesta riskimallista.
Kolme tunnistettua kandidaattikopiolukumuutosta olivat deleetion ja insertion yhdistelmä RAD52 geenissä, deleetio HSD17B14 geenissä ja osittainen duplikaatio RAD51C geenissä. RAD52 ja HSD17B14 kopiolukumuutokset olivat rikastuneet tapauksissa, joilla epäillään perinnöllistä alttiutta rintasyövälle. Tulosten perusteella kopiolukumuutoksia tulee tarkastella yhdessä nukleotiditason muutosten kanssa, erityisesti kun etsitään uusia perinnöllisiä alttiustekijöitä rintasyövälle.
Original papers
-
Kumpula, T., Tervasmäki, A., Mantere, T., Koivuluoma, S., Huilaja, L., Tasanen, K., Winqvist, R., De Voer, R. M., & Pylkäs, K. (2020). Evaluating the role of NTHL1 p.Q90* allele in inherited breast cancer predisposition. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 8(11), e1493. https://doi.org/10.1002/mgg3.1493 https://doi.org/10.1002/mgg3.1493
-
Kumpula, T. A., Koivuluoma, S., Soikkonen, L., Vorimo, S., Moilanen, J., Winqvist, R., Mantere, T., Kuismin, O., & Pylkäs, K. (2023). Evaluating the role of CHEK2 p.(Asp438tyr) allele in inherited breast cancer predisposition. Familial Cancer, 22(3), 291–294. https://doi.org/10.1007/s10689-023-00327-2 https://doi.org/10.1007/s10689-023-00327-2
-
Tervasmäki, A., Kumpula, T. A., Grip, M., Koivuluoma, S., Winqvist, R., Mantere, T., & Pylkäs, K. (2024). Population-based study of recurrent DNA damage response gene variants in 2343 Northern Finnish breast cancer cases. Manuscript submitted for publication.
-
Kumpula, T. A., Vorimo, S., Mattila, T. T., O’Gorman, L., Astuti, G., Tervasmäki, A., Koivuluoma, S., Mattila, T. M., Grip, M., Winqvist, R., Kuismin, O., Moilanen, J., Hoischen, A., Gilissen, C., Mantere, T., & Pylkäs, K. (2023). Exome sequencing identified rare recurrent copy number variants and hereditary breast cancer susceptibility. PLOS Genetics, 19(8), e1010889. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010889 https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010889
Osajulkaisut
-
Kumpula, T., Tervasmäki, A., Mantere, T., Koivuluoma, S., Huilaja, L., Tasanen, K., Winqvist, R., De Voer, R. M., & Pylkäs, K. (2020). Evaluating the role of NTHL1 p.Q90* allele in inherited breast cancer predisposition. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 8(11), e1493. https://doi.org/10.1002/mgg3.1493 https://doi.org/10.1002/mgg3.1493
-
Kumpula, T. A., Koivuluoma, S., Soikkonen, L., Vorimo, S., Moilanen, J., Winqvist, R., Mantere, T., Kuismin, O., & Pylkäs, K. (2023). Evaluating the role of CHEK2 p.(Asp438tyr) allele in inherited breast cancer predisposition. Familial Cancer, 22(3), 291–294. https://doi.org/10.1007/s10689-023-00327-2 https://doi.org/10.1007/s10689-023-00327-2
-
Tervasmäki, A., Kumpula, T. A., Grip, M., Koivuluoma, S., Winqvist, R., Mantere, T., & Pylkäs, K. (2024). Population-based study of recurrent DNA damage response gene variants in 2343 Northern Finnish breast cancer cases. Manuscript submitted for publication.
-
Kumpula, T. A., Vorimo, S., Mattila, T. T., O’Gorman, L., Astuti, G., Tervasmäki, A., Koivuluoma, S., Mattila, T. M., Grip, M., Winqvist, R., Kuismin, O., Moilanen, J., Hoischen, A., Gilissen, C., Mantere, T., & Pylkäs, K. (2023). Exome sequencing identified rare recurrent copy number variants and hereditary breast cancer susceptibility. PLOS Genetics, 19(8), e1010889. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010889 https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010889
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [38840]