Treatment and histopathological prognostic factors of colorectal cancer pulmonary metastases
Karjula, Topias (2024-05-03)
© University of Oulu, 2024. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited. © Oulun yliopisto, 2024. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202404022512
Kuvaus
Tiivistelmä
Lungs are the most common site of metastasis. One of the most common sources of pulmonary metastases is colorectal cancer (CRC), which is also the third most common cancer globally. The treatment and prognostic evaluation of CRC is mainly based on tumor-node-metastasis -classification, however, complementary prognostic categorization is needed. While CRC is extremely heterogenous genetically, it can be categorized based on morphology, genetics and also on the host immune response. The prognostic value of several known independent prognostic factors within the primary tumors, are less clear in the metastases.
This doctoral thesis was based on two cohorts. The postoperative trends and results were analyzed in the first cohort (n=154) including all intended pulmonary metastasectomies performed in Oulu University Hospital (OYS) during 2000–2020. The second cohort (n=74) included patients treated with pulmonary metastasectomy for CRC in OYS and Central-Finland Central Hospital during 2000–2020. The prognostic value of tumor budding, tumor-stroma ratio (TSR), CD3+ and CD8+ T-cell density-based immune cell score (ICS), tertiary lymphoid structures, macrophage density and macrophage polarization in the resected CRC pulmonary metastases was analyzed, with a comparison to the primary tumors.
According to the results, a significant proportion of the intended pulmonary metastasectomies turn out as incidental primary lung cancers. In the resected CRC pulmonary metastases, tumor budding and TSR had no prognostic value. CD3+/CD8+ T-cell infiltration was higher in the pulmonary metastases compared to the primary tumors and the ICS had independent prognostic value in the metastases. High PD-1 expression was associated with favorable prognosis, especially in metastases with high ICS. Tertiary lymphoid structures in the metastases had no survival effect. Tumor-associated macrophages had a more pro-tumoral M2-polarized phenotype in the metastases compared to the primary tumors, and higher densities of M2-like macrophages were associated with worse survival.
The present studies demonstrate the differences between resected CRC metastases and corresponding primary tumors and elucidates the significant prognostic role of the immune system in the metastases. The results of this doctoral thesis might have clinical implications in future therapy planning.
Keuhkot ovat yksi yleisimmistä etäpesäkkeiden kohdekudoksista. Yleisin keuhkoetäpesäkkeiden lähde on kolorektaalisyöpä, joka on maailman kolmanneksi yleisin syöpä. Sen hoito ja ennustearvio perustuvat tumor-node-metastasis-levinneisyysluokitteluun; täydentäviä ennusteellisia tekijöitä kuitenkin tarvitaan. Kolorektaalisyövän ollessa geneettisesti hyvin heterogeeninen, se on luokiteltavissa kasvainten morfologian, mutaatioiden, ja myös elimistön immuunivasteen perusteella. Useiden primaarikasvaimista tunnistettavien riskitekijöiden merkitys niiden keuhkoetäpesäkkeissä tunnetaan huonosti.
Tämän väitöskirjan aineisto koostui kahdesta osasta: ensimmäiseen kohorttiin (n=154) sisältyi Oulun yliopistollisessa sairaalassa (OYS) vuosina 2000–2020 leikatut keuhkoetäpesäkepotilaat, joiden tuloksia ja trendejä analysoitiin. Toinen kohortti (n=74) sisälsi OYS:ssa ja Keski-Suomen keskussairaalassa vuosina 2000–2020 leikatut kolorektaalisyövän keuhkoetäpesäkepotilaat, joiden keuhkoetäpesäkkeistä analysoitiin kasvaimen silmuilun, kasvainstroomasuhteen, CD3+ ja CD8+ T-soluihin perustuvan soluluokittelun (immune cell score (ICS)), PD-1/PD-L1 ilmentymisen, imukerästen, makrofagitiheyksien ja makrofagipolarisaation vaikutusta ennusteeseen. Näiden tekijöiden ilmentymistä verrattiin myös suhteessa primaarikasvaimiin.
Osatöiden tulosten mukaan merkittävä osa epäillyistä keuhkoetäpesäkkeistä on uusia primaarikeuhkosyöpiä. Leikatuissa kolorektaalisyövän keuhkoetäpesäkkeissä silmuilulla ja kasvainstroomasuhteella ei ollut ennusteellista vaikutusta. Keuhkoetäpesäkkeiden CD3+/CD8+ T-soluvaste oli voimakkaampi aineiston primaarisyöpiin verrattuna ja niiden tiheyksiin perustuvalla ICS:lla oli vahvaa ennusteellista arvoa etäpesäkkeissä. Voimakkaampi PD-1 ilmentyminen oli yhteydessä parempaan ennusteeseen erityisesti korkean immuunivasteen etäpesäkkeissä. Imukerästen ennustevaikutus oli heikkoa. Verrattuna primaarisyöpiin, makrofagit olivat keuhkoetäpesäkkeissä vahvemmin M2-polarisoituneita, ja niiden suurempi tiheys etäpesäkkeissä oli yhteydessä huonompaan ennusteeseen.
Väitöstutkimuksen osatyöt demonstroivat eroja kolorektaalisyövän keuhkoetäpesäkkeiden ja primaarisyövän välillä ja valottavat elimistön immuunipuolustuksen ennusteellista merkitystä etäpesäkkeissä. Tuloksilla on potentiaalisia kliinisiä sovellutuksia kolorektaalisyövän ja sen etäpesäkkeiden syöpähoitoja kehitettäessä.
Original papers
-
Karjula, T., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Väyrynen, J. P., Helminen, O., & Yannopoulos, F. (2023). Results of intention-to-treat pulmonary metastasectomies in northern Finland revealing significant number of new lung primary carcinomas: time to move on from wedge resections? Journal of Thoracic Disease, 15(6), 3319–3329. https://doi.org/10.21037/jtd-22-1647 https://doi.org/10.21037/jtd-22-1647
-
Karjula, T., Kemi, N., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Pohjanen, V.-M., Kuopio, T., Elomaa, H., Ahtiainen, M., Mecklin, J.-P., Seppälä, T. T., Wirta, E.-V., Sihvo, E., Väyrynen, J. P., Yannopoulos, F., & Helminen, O. (2023). The prognostic role of tumor budding and tumor-stroma ratio in pulmonary metastasis of colorectal carcinoma. European Journal of Surgical Oncology, 49(7), 1298–1306. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2023.02.009 https://doi.org/10.1016/j.ejso.2023.02.009
-
Karjula, T., Elomaa, H., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Kuopio, T., Ahtiainen, M., Mecklin, J.-P., Seppälä, T. T., Wirta, E.-V., Sihvo, E., Väyrynen, J. P., Yannopoulos, F., & Helminen, O. (2022). CD3+ and CD8+ T-cell-based immune cell score and PD-(L)1 expression in pulmonary metastases of microsatellite stable colorectal cancer. Cancers, 15(1), 206. https://doi.org/10.3390/cancers15010206 https://doi.org/10.3390/cancers15010206
-
Karjula, T., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Elomaa, H., Ahtiainen, M., Kuopio, T., Mecklin, J.-P., Seppälä, T. T., Wirta, E.-V., Sihvo, E., Yannopoulos, F., Helminen, O., & Väyrynen, J. P. (2023). Tertiary lymphoid structures in pulmonary metastases of microsatellite stable colorectal cancer. Virchows Archiv, 483(1), 21–32. https://doi.org/10.1007/s00428-023-03577-8 https://doi.org/10.1007/s00428-023-03577-8
-
Karjula, T., Elomaa, H., Väyrynen, S. A., Kuopio, T., Ahtiainen, M., Mustonen, O., Puro, I., Niskakangas, A., Mecklin, J.-P., Böhm, J., Wirta, E.-V., Seppälä, T. T., Sihvo, E., Yannopoulos, F., Helminen, O., & Väyrynen, J. P. (2024). Multiplexed analysis of macrophage polarisation in pulmonary metastases of microsatellite stable colorectal cancer. Cancer Immunology, Immunotherapy, 73(3), 59. https://doi.org/10.1007/s00262-024-03646-0 https://doi.org/10.1007/s00262-024-03646-0
Osajulkaisut
-
Karjula, T., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Väyrynen, J. P., Helminen, O., & Yannopoulos, F. (2023). Results of intention-to-treat pulmonary metastasectomies in northern Finland revealing significant number of new lung primary carcinomas: time to move on from wedge resections? Journal of Thoracic Disease, 15(6), 3319–3329. https://doi.org/10.21037/jtd-22-1647 https://doi.org/10.21037/jtd-22-1647
-
Karjula, T., Kemi, N., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Pohjanen, V.-M., Kuopio, T., Elomaa, H., Ahtiainen, M., Mecklin, J.-P., Seppälä, T. T., Wirta, E.-V., Sihvo, E., Väyrynen, J. P., Yannopoulos, F., & Helminen, O. (2023). The prognostic role of tumor budding and tumor-stroma ratio in pulmonary metastasis of colorectal carcinoma. European Journal of Surgical Oncology, 49(7), 1298–1306. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2023.02.009 https://doi.org/10.1016/j.ejso.2023.02.009
-
Karjula, T., Elomaa, H., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Kuopio, T., Ahtiainen, M., Mecklin, J.-P., Seppälä, T. T., Wirta, E.-V., Sihvo, E., Väyrynen, J. P., Yannopoulos, F., & Helminen, O. (2022). CD3+ and CD8+ T-cell-based immune cell score and PD-(L)1 expression in pulmonary metastases of microsatellite stable colorectal cancer. Cancers, 15(1), 206. https://doi.org/10.3390/cancers15010206 https://doi.org/10.3390/cancers15010206
-
Karjula, T., Niskakangas, A., Mustonen, O., Puro, I., Elomaa, H., Ahtiainen, M., Kuopio, T., Mecklin, J.-P., Seppälä, T. T., Wirta, E.-V., Sihvo, E., Yannopoulos, F., Helminen, O., & Väyrynen, J. P. (2023). Tertiary lymphoid structures in pulmonary metastases of microsatellite stable colorectal cancer. Virchows Archiv, 483(1), 21–32. https://doi.org/10.1007/s00428-023-03577-8 https://doi.org/10.1007/s00428-023-03577-8
-
Karjula, T., Elomaa, H., Väyrynen, S. A., Kuopio, T., Ahtiainen, M., Mustonen, O., Puro, I., Niskakangas, A., Mecklin, J.-P., Böhm, J., Wirta, E.-V., Seppälä, T. T., Sihvo, E., Yannopoulos, F., Helminen, O., & Väyrynen, J. P. (2024). Multiplexed analysis of macrophage polarisation in pulmonary metastases of microsatellite stable colorectal cancer. Cancer Immunology, Immunotherapy, 73(3), 59. https://doi.org/10.1007/s00262-024-03646-0 https://doi.org/10.1007/s00262-024-03646-0
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [37606]