Autoimmunization against collagen XVII in patients with high risk for bullous pemphigoid and the effect of vildagliptin on the mouse skin proteome

Abstract

Abstract

Bullous pemphigoid (BP) is an autoimmune blistering skin disease characterized by intense itching and tense fluid-filled bullae and erythema located typically on the trunk and extremities. BP affects mainly patients over 70 years of age and has up to 40% two-year mortality. IgG autoantibodies against collagen XVII or BP180, a protein essential for dermo-epidermal junction structure, are demonstrated to be central in the pathogenesis of BP.

Dermatitis herpetiformis (DH), an autoimmune dermatosis of patients with celiac disease (CD), and the use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP 4is or gliptins), drugs to treat type 2 diabetes (T2D), markedly increase the risk of BP. However, it is currently not clear how these conditions promote the development of BP.

This study aimed to clarify the mechanisms of the associations between DH, the use of DPP-4is, and BP by analyzing the prevalence and target epitopes of anti-BP180 autoantibodies in patients with CD, DH, BP, or T2D. Transglutaminase antibodies characteristic for DH were also analyzed from CD, DH, and BP sera.

The study population comprised 43 CD and 46 DH patients, 61 BP patients, 136 DPP 4i-using and 136 non-DPP-4i-using T2D patients, and 82 control samples.

This study showed a low prevalence of BP180 antibodies in patients with CD, DH, and T2D. Autoantibodies from DH and DPP-4-using T2D patients reacted towards intra-cellular and mid-extracellular epitopes of BP180 which are atypical in BP.

Stromal cell-derived factor 1 (SDF-1, a main DPP-4 substrate) staining was shown to be increased in the BP epidermis and its levels were increased in the plasma of T2D, BP and aged controls, and the use of DPP-4i decreased its levels.

The use of vildagliptin causes the highest risk for BP among all the drugs studied. Exposure of mice to vildagliptin induced a change in the level of 165 proteins in mice skin without any cutaneous morphological changes. Many of the proteins were linked to actin and biological processes, including transport and movement of cell or subcellular components, organization of cytoskeleton and cell organelles, and myeloid cell homeostasis.

The results of this study do not support epitope spreading from transglutaminase autoantibodies to BP180 as an explanation for the increased risk of BP in DH. Analysis of mouse skin proteome revealed potential candidate proteins whose further study could shed light on the pathogenesis of BP.

Tiivistelmä

Rakkulainen pemfigoidi on lähinnä iäkkäillä esiintyvä ihon autoimmuunisairaus, johon liittyy voimakas kutina, suurten nestetäytteisten rakkuloiden ja punoittavien muutosten ilmaantuminen vartalon, vatsan ja raajojen iholle sekä lisääntynyt kuolleisuus. Pemfigoidin patogeneesissä ihon tyvikalvon rakenneproteiini kollageeni XVII:ää (BP180) vastaan muodostuneet IgG-luokan vasta-aineet ovat keskeisiä.

Ihokeliakia ja tyypin 2 diabeteksen (T2D) hoidossa käytettävät dipeptidyyli peptidaasi-4 estäjät (DPP 4i) eli gliptiinit lisäävät merkittävästi pemfigoidin riskiä mekanismilla, jota ei tällä hetkellä tiedetä.

Tällä tutkimuksella haluttiin selvittää ihokeliakian, gliptiinien ja pemfigoidin välistä yhteyttä analysoimalla BP180 autovasta-aineiden esiintyvyys ja kohde-epitoopit keliakia-, ihokeliakia-, pemfigoidi- ja T2D-potilailla. Myös transglutaminaasivasta-aineet määritettiin keliakia-, ihokeliakia- ja pemfigoidipotilailta.

Tutkimusaineistoon sisältyi 43 keliakia-, 46 ihokeliakia- ja 61 pemfigoidipotilasta, 136 gliptiinejä käyttävää ja 136 gliptiinejä käyttämätöntä T2D-potilasta sekä 82 kontrollinäytettä.

Tutkimuksessa havaittiin matala BP180 vasta-aineiden esiintyvyys keliakia-, ihokeliakia- ja T2D-potilailla sekä vasta-aineiden pemfigoidille epätyypillisiä kohde-epitooppeja BP180:n solunsisäisiä ja solunulkoisten osien keskialueita kohtaan ihokeliakiapotilailla ja gliptiinejä käyttävillä T2D-potilailla.

Merkittävän DPP-4 substraatin SDF-1:n ekspression osoitettiin lisääntyneen pemfigoidipotilaiden epidermiksessä ja sen pitoisuus verenkierrossa oli kohonnut T2D- ja pemfigoidipotilailla ja iäkkäillä verrokeilla. Gliptiinejä käyttäneillä osoitettiin alemmat SDF-1-tasot.

Hiirten altistus eniten pemfigoidiriskiä lisäävälle lääkkeelle, vildagliptiinille, muutti 165 proteiinin ilmentymistä hiiren ihossa ilman histologisia muutoksia. Monet näistä proteiineista liittyivät solun tukirangan ja solukomponenttien järjestäytymiseen, aktiiniin, solujen liikkumiseen, solun komponenttien kuljetukseen ja myeloidien solujen homeostaasiin.

Tutkimuksen tulokset eivät tue vasta-aineiden epitoopin leviämistä transglutaminaasista BP180:een selityksenä kohonneelle pemfigoidiriskille ihokeliakiassa. Gliptiinien käyttö vaikutti BP180 autovasta-aineiden epitooppeihin mutta ei niiden prevalenssiin. Hiiren ihon proteomista paljastui proteiineja, joiden lisätutkimus voi lisätä ymmärrystä pemfigoidin patogeneesistä.

<div lang="en" class="abs"> <p class="abs_header">Original papers</p> <ol type="I"> <li> <p>N&auml;tynki, A., Tuusa, J., Hervonen, K., Kaukinen, K., Lindgren, O., Huilaja, L., Kokkonen, N., Salmi, T., &amp; Tasanen, K. (2020). Autoantibodies against the immunodominant bullous pemphigoid epitopes are rare in patients with dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Frontiers in Immunology, 11, 575805. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575805 <a href="https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575805">https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575805</a></p> <p><a href="https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe202102154803">Self-archived version</a></p> </li> <li> <p>N&auml;tynki, A., Leisti, P., Tuusa, J., Varpuluoma, O., Huilaja, L., Izumi, K., Herukka, S.-K., Ukkola, O., Junttila, J., Kokkonen, N., &amp; Tasanen, K. (2022). Use of gliptins reduces levels of SDF-1/CXCL12 in bullous pemphigoid and type 2 diabetes, but does not increase autoantibodies against BP180 in diabetic patients. Frontiers in Immunology, 13, 942131. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.942131 <a href="https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.942131">https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.942131</a></p> <p><a href="https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2023060252179">Self-archived version</a></p> </li> <li> <p>N&auml;tynki, A., Kokkonen, N., Tuusa, J., Ohlmeier, S., Bergmann, U., Tasanen, K. (in press). Proteomic changes related to actin cytoskeleton function in the skin of vildagliptin-treated mice. Journal of Dermatological Science. </p> </li> </ol> </div>

<div lang="fi" class="abs"> <p class="abs_header">Osajulkaisut</p> <ol type="I"> <li> <p>N&auml;tynki, A., Tuusa, J., Hervonen, K., Kaukinen, K., Lindgren, O., Huilaja, L., Kokkonen, N., Salmi, T., &amp; Tasanen, K. (2020). Autoantibodies against the immunodominant bullous pemphigoid epitopes are rare in patients with dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Frontiers in Immunology, 11, 575805. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575805 <a href="https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575805">https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575805</a></p> <p><a href="https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe202102154803">Rinnakkaistallennettu versio</a></p> </li> <li> <p>N&auml;tynki, A., Leisti, P., Tuusa, J., Varpuluoma, O., Huilaja, L., Izumi, K., Herukka, S.-K., Ukkola, O., Junttila, J., Kokkonen, N., &amp; Tasanen, K. (2022). Use of gliptins reduces levels of SDF-1/CXCL12 in bullous pemphigoid and type 2 diabetes, but does not increase autoantibodies against BP180 in diabetic patients. Frontiers in Immunology, 13, 942131. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.942131 <a href="https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.942131">https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.942131</a></p> <p><a href="https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2023060252179">Rinnakkaistallennettu versio</a></p> </li> <li> <p>N&auml;tynki, A., Kokkonen, N., Tuusa, J., Ohlmeier, S., Bergmann, U., Tasanen, K. (in press). Proteomic changes related to actin cytoskeleton function in the skin of vildagliptin-treated mice. Journal of Dermatological Science. </p> </li> </ol> </div>