MitAtax : hereditary ataxias in Northern Finland
Lipponen, Joonas (2024-03-01)
© University of Oulu, 2024. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited. © Oulun yliopisto, 2024. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
https://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-202402011534
Kuvaus
Tiivistelmä
Hereditary ataxias are a group of rare neurological disorders, affecting the cerebellum and its afferent and efferent pathways. To date, more than 100 causative genes have been identified. We ascertained a cohort of 96 patients with either known or suspected hereditary ataxia to study the genetic background and clinical features of Finnish ataxia. Molecular testing for pathogenic variants known to cause ataxia, POLG, ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, ATXN8(OS), TBP, FXN, SPG7 and RFC1 was performed for all probands. Whole exome sequencing was performed for selected patients. A genetic diagnosis was found for 34 patients. Polyglutamine expansions in ATXN8(OS) causing SCA8 was the most common form of dominantly inherited ataxia. The recently described intronic (AAGGG)exp pentanucleotide expansion in RFC1 causing CANVAS and homozygous p.Trp748Ser variant in POLG causing mitochondrial ataxia-polyneuropathy spectrum disorders are the most common forms of recessive ataxia in Finland. Because of limited resources, molecular investigations were performed selectively. Hence, it is likely that a proportion of patients remained without a definite diagnosis. The use of next-generation sequencing technologies in the future will reduce this proportion. Nineteen probands were clinically evaluated using clinical scales SARA and INAS. The probands and 21 healthy controls then performed instrumented versions of the finger-to-nose test, utilizing kinetic sensors to quantify upper limb ataxia. The performance of probands in the finger-to-nose test was compared with their SARA scores and the performance of healthy controls. We found that ataxic patients slow down their movements in order to gain accuracy, resulting in highly variable slow movements, but the end-point accuracy remains fairly intact.
Perinnölliset ataksiat ovat joukko harvinaisia neurologisia sairauksia, jotka vaurioittavat pikkuaivoja ja pikkuaivoihin kytkeytyviä hermoratoja. Perinnöllistä ataksiaa aiheuttavia geenivirheitä on yli sata. Tutkiaksemme suomalaista ataksiaperimää sekä ataksian kliinisiä piirteitä tunnistimme 96 ataksiapotilaan kohortin OYS:n sairauskertomustietojen perusteella. Tutkimme mahdolliset ataksiaa aiheuttavat mutaatiot geeneistä POLG, ATXN, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, ATXN8(OS), TBP, FXN, SPG7 ja RFC1 sekä tunnetut ataksiaa aiheuttavat pistemutaatiot mitokondriaalisesta DNA:sta. Kokoeksomin sekvensointi suoritettiin valikoiduille potilaille. Rajallisten resurssien vuoksi molekulaarisia tutkimuksia tehtiin valikoidusti, minkä takia merkittävä osa potilaista jäi ilman diagnoosia. Tutkimuksemme perusteella Suomessa yleisin dominantisti periytyvän ataksian aiheuttaja on polyglutamiinitoistojaksolaajentuma ATXN8(OS)-geenissä. Vastikään tunnistettu pentanukleotiditoistojakso RFC1-geenin intronialueella sekä homotsygootti p.Trp748Ser-pistemutaatio POLG-geenissä ovat yleisimmät resessiivisesti periytyvän ataksian aiheuttajat. Tutkimuksemme aikana annoimme geneettisen diagnoosin 34 potilaalle. Seuraavan sukupolven sekvensointitekniikoita pitäisi hyödyntää osana ataksiapotilaiden arviointia oikean diagnoosin saavuttamiseksi. Tutkimuksemme kliinisessä osassa arvioimme 19 potilasta käyttäen semikvantitatiivisia SARA- ja INAS-asteikkoja. Potilaiden suoriutumista sormi-nenänpää-kokeessa arvioitiin kineettisten sensoreiden tuottaman kiihtyvyysdatan sekä kosketusnäytön mittaustulosten avulla. Potilaiden suoritusta verrattiin 21 terveen kontrollihenkilön suoritukseen sekä SARA-asteikon tuloksiin. Havaitsimme, että yläraajakokeissa ataktiset potilaat hidastavat liikettä, jotta liikkeen tarkkuus säilyisi. Tämän seurauksena liikesuoritukset muuttuvat ajoitukseltaan vaihteleviksi ja hitaiksi, mutta liikesuorituksen päätepisteen tarkkuus säilyy.
Original papers
-
Kytövuori, L., Lipponen, J., Rusanen, H., Komulainen, T., Martikainen, M. H., & Majamaa, K. (2016). A novel mutation m.8561C>G in MT-ATP6/8 causing a mitochondrial syndrome with ataxia, peripheral neuropathy, diabetes mellitus, and hypergonadotropic hypogonadism. Journal of Neurology, 263(11), 2188–2195. https://doi.org/10.1007/s00415-016-8249-2 https://doi.org/10.1007/s00415-016-8249-2
-
Lipponen, J., Helisalmi, S., Raivo, J., Siitonen, A., Doi, H., Rusanen, H., Lehtilahti, M., Ryytty, M., Laakso, M., Tanaka, F., Majamaa, K., & Kytövuori, L. (2021). Molecular epidemiology of hereditary ataxia in Finland. BMC Neurology, 21(1), 382. https://doi.org/10.1186/s12883-021-02409-z https://doi.org/10.1186/s12883-021-02409-z
-
Lipponen, J., Tiulpin, A., Majamaa, K., & Rusanen, H. (2022). Quantification of upper limb movements in patients with hereditary or idiopathic ataxia. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s12311-022-01485-2 https://doi.org/10.1007/s12311-022-01485-2
Osajulkaisut
-
Kytövuori, L., Lipponen, J., Rusanen, H., Komulainen, T., Martikainen, M. H., & Majamaa, K. (2016). A novel mutation m.8561C>G in MT-ATP6/8 causing a mitochondrial syndrome with ataxia, peripheral neuropathy, diabetes mellitus, and hypergonadotropic hypogonadism. Journal of Neurology, 263(11), 2188–2195. https://doi.org/10.1007/s00415-016-8249-2 https://doi.org/10.1007/s00415-016-8249-2
-
Lipponen, J., Helisalmi, S., Raivo, J., Siitonen, A., Doi, H., Rusanen, H., Lehtilahti, M., Ryytty, M., Laakso, M., Tanaka, F., Majamaa, K., & Kytövuori, L. (2021). Molecular epidemiology of hereditary ataxia in Finland. BMC Neurology, 21(1), 382. https://doi.org/10.1186/s12883-021-02409-z https://doi.org/10.1186/s12883-021-02409-z
-
Lipponen, J., Tiulpin, A., Majamaa, K., & Rusanen, H. (2022). Quantification of upper limb movements in patients with hereditary or idiopathic ataxia. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s12311-022-01485-2 https://doi.org/10.1007/s12311-022-01485-2
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [34262]