Epidemiology of early-onset frontotemporal dementia and molecular genetics of early-onset neurodegenerative dementia

Luukkainen, Laura (2023-04-21)
 
Avaa tiedosto
Lataukset: 


Luukkainen, Laura
University of Oulu
21.04.2023
Tämä Kohde on tekijänoikeuden ja/tai lähioikeuksien suojaama. Voit käyttää Kohdetta käyttöösi sovellettavan tekijänoikeutta ja lähioikeuksia koskevan lainsäädännön sallimilla tavoilla. Muunlaista käyttöä varten tarvitset oikeudenhaltijoiden luvan.
Näytä kaikki kuvailutiedot
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:9789526236438

Kuvaus

Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Programme Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 8 of Oulu University Hospital (Kajaanintie 50), on 28 April 2023, at 12 noon
Tiivistelmä

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD) are the most common causes of early-onset dementia (EOD). The epidemiology and genetic etiology of EOD are rather unknown. The main genetic causes of AD and FTD are mutations in the APP, PSEN1, PSEN2, MAPT and GRN genes and the hexanucleotide repeat expansion of C9orf72, which is the main genetic cause of FTD in Finland. However, autosomal dominant mutations explain only a minority of familial EOD cases, whereas rare and low-frequency gene variants related to neurodegenerative diseases increase the risk of EOD and may be involved in the etiology of EOD.

The epidemiology of FTD in Northern Ostrobothnia, Finland, was determined using the hospital discharge register from Oulu University Hospital and the population statistics for 2006–2010. The genes previously associated with AD, FTD and PD were screened from the EOD patients (n=39) with familial dementia, atypical onset or rapidly progressive disease using next-generation sequencing. The presence of C9orf72 repeat expansion was excluded. The rare and low-frequency variants of genes related to PD were screened in an additional large EOD cohort (n=279).

The five-year incidence of FTD was 5.5/100000 in 2006–2010, with a prevalence of 20.5/100000 (age group of 45–65 years). Two pathogenic mutations, PSEN1 p.His163Arg and MAPT p.Arg406Trp, were identified from the selected EOD cohort (n=39). The possible risk-increasing variants of PSEN1, PSEN2, TREM2, BIN1, APP, UBQLN2, GRN, MAPT, TMEM106B, LRRK2, SNCAIP, PARK2 and GBA were identified. After excluding two patients with pathogenic PSEN1 and MAPT mutations, 24% (n=9) of the remaining cohort (n=37) and 15% (n=47) of all screened EOD patients (n=316) carried rare, low-frequency variants of PD-related genes.

This research adds to the literature on the epidemiology of FTD and the genetics of EOD. The incidence and prevalence of FTD in Finland are high compared to other countries worldwide. Screening for pathogenic mutations in younger, clinically selected patients would be worthwhile. Pathogenic mutations of PSEN1 and MAPT seem to be rare causes of AD and FTD in Finland. Rare variants of PD-related genes may also be involved in the etiologies of AD and FTD.

 

Tiivistelmä

Alzheimerin tauti (AT) ja otsa-ohimolohkorappeuma (frontotemporal dementia, FTD) ovat kaksi yleisintä varhain (alle 65-vuotiaana) alkavaa muistisairautta. Näiden epidemiologiaa on tutkittu vähän. Suomessa otsa-ohimolohkorappeuman yleisin tunnettu geneettinen syy on C9orf72 toistojakson laajentuma. Autosomissa dominantisti periytyvien tekijöiden lisäksi lukuisien väestössä harvinaisten geenivarianttien on viime vuosina osoitettu lisäävän muistisairauksien riskiä. Kuitenkin yhä merkittävä osa sairastuneista jää ilman geneettistä selitystä, vaikka sukuhistoriakin puoltaisi perinnöllistä sairautta.

Otsa-ohimolohkorappeumien ilmaantuvuus ja esiintyvyys tutkittiin käyttäen Oulun yliopistollisen sairaalan hoidonpäättämisrekisteriä vuosilta 2006–2010. Tunnetut AT:iin, otsa-ohimolohkorappeumiin sekä Parkinsonin tautiin (PT) liitetyt geenit tutkittiin tarkkaan valikoidusta varhain alkavaa muistisairautta sairastavien potilaiden kohortista (n=39) käyttäen uuden sukupolven sekvensointia (next generation sequencing, NGS). C9orf72 toistojaksomutaation kantajat oli poissuljettu. Kohortista löydetyt PT:iin liitettyjen geenien variantit seulottiin lisäksi valikoimattomilta varhain alkavaa muistisairautta sairastavilta potilailta (n=279).

Otsa-ohimolohkorappeumien viiden vuoden ilmaantuvuus 45–65-vuotiaiden ikäryhmässä oli 5.5/100000 ja esiintyvyys 20.5/100000. Valikoidusta kohortista löydettiin kaksi tautia aiheuttavaa mutaatiota (PSEN1 p.His163Arg ja MAPT p.Arg406Trp). Harvinaisia variantteja todettiin geeneissä PSEN1, PSEN2, TREM2, BIN1, APP, UBQLN2, GRN, MAPT, TMEM106B, LRRK2, SNCAIP, PARK2 ja GBA. PT:iin liitettyjen geenien variantteja ilmeni enemmän valikoiduilla kuin kaikilla seulotuilla potilailla (24 % vs. 15 %).

Otsa-ohimolohkorappeumien ilmaantuvuus ja esiintyvyys Pohjois-Pohjanmaalla ovat korkeita verrattuna aiemmin maailmalla kuvattuihin tuloksiin. Tautia aiheuttavia mutaatioita löytyy nuorilta, valikoiduilta potilailta. Patogeeniset PSEN1 ja MAPT mutaatiot lienevät harvinaisia Suomessa. Tulosten perusteella harvinaiset Parkinsonin tautiin liitettyjen geenien variantit saattavat olla osa Alzheimerin taudin ja otsa-ohimolohkorappeuman etiologiaa.

 

Original papers

Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.


  1. Luukkainen, L., Bloigu, R., Moilanen, V., & Remes, A. M. (2015). Epidemiology of frontotemporal lobar degeneration in Northern Finland. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra, 5(3), 435–441. https://doi.org/10.1159/000440858

  2. Luukkainen, L., Helisalmi, S., Kytövuori, L., Ahmasalo, R., Solje, E., Haapasalo, A., Hiltunen, M., Remes, A. M., & Krüger, J. (2019). Mutation analysis of the genes linked to early onset Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Journal of Alzheimer’s Disease, 69(3), 775–782. https://doi.org/10.3233/JAD-181256

    Self-archived version

  3. Luukkainen, L., Huttula, S., Väyrynen, H., Helisalmi, S., Kytövuori, L., Haapasalo, A., Hiltunen, M., Remes, A. M., & Krüger, J. (2020). Mutation analysis of the genes associated with Parkinson’s disease in a Finnish cohort of early-onset dementia. Journal of Alzheimer’s Disease, 76(3), 955–965. https://doi.org/10.3233/JAD-200069

 

Osajulkaisut

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.


  1. Luukkainen, L., Bloigu, R., Moilanen, V., & Remes, A. M. (2015). Epidemiology of frontotemporal lobar degeneration in Northern Finland. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra, 5(3), 435–441. https://doi.org/10.1159/000440858

  2. Luukkainen, L., Helisalmi, S., Kytövuori, L., Ahmasalo, R., Solje, E., Haapasalo, A., Hiltunen, M., Remes, A. M., & Krüger, J. (2019). Mutation analysis of the genes linked to early onset Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Journal of Alzheimer’s Disease, 69(3), 775–782. https://doi.org/10.3233/JAD-181256

    Rinnakkaistallennettu versio

  3. Luukkainen, L., Huttula, S., Väyrynen, H., Helisalmi, S., Kytövuori, L., Haapasalo, A., Hiltunen, M., Remes, A. M., & Krüger, J. (2020). Mutation analysis of the genes associated with Parkinson’s disease in a Finnish cohort of early-onset dementia. Journal of Alzheimer’s Disease, 76(3), 955–965. https://doi.org/10.3233/JAD-200069

 
Kokoelmat