Effects of chronic hypoxia on myocardial gene expression and function

Abstract

<div lang="en" class="abs"><p class="abs_header">Abstract</p><p>Molecular oxygen is a prerequisite for essential metabolic processes in multicellular organisms. However, the supply of oxygen can be disturbed and tissue aerobic metabolism becomes compromised in several pathophysiological conditions. In prolonged hypoxia, cells initiate cell type-specific adaptation processes, which are typically mediated by alterations in gene expression. Changes are mainly driven by a transcription factor called hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Heart muscle is a highly oxidative tissue and HIF-1 activation turns on myocardial adaptation mechanisms for enhanced survival in oxygen-deprived conditions.</p><p>The aim of this study was to characterize myocardial gene expression changes during chronic hypoxia and couple the adaptational changes to cardiomyocyte function. The role of hypoxia and HIF-1 activation was studied by using <em>in vitro</em> mouse and rat heart cell culture models, tissue perfusions and <em>in vivo</em> infarction models.</p><p>In this study, apelin, sarcoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase (SERCA2a) and G protein-coupled receptor 35 (GPR35) were characterized as novel functionally important myocardial HIF-1 target genes. Apelin and GPR35 were induced in hypoxia, while SERCA2a expression was reduced HIF-1 dependently. HIF-1 activation also altered cardiac myocyte contractility through modulation of SERCA2a and GPR35 expression, leading to impairment of the cellular calcium metabolism. Reduced contractility was suggested to serve as an adaptive mechanism for reduced aerobic ATP production in hypoxic conditions. </p><p>This study presents novel information about the plasticity of myocardial adaptation to prolonged hypoxia. The role of a conserved transcription factor, HIF-1, was shown to be essential in the adaptation process in the myocardial cells.</p></div>

<div lang="fi" class="abs"><p class="abs_header">Tiivistelmä</p><p>Riittävä hapensaanti on välttämätöntä monisoluisten eliöiden elintoiminnoille. Hapensaanti voi kuitenkin häiriintyä erilaisissa tautitiloissa, jolloin happea käyttävät prosessit estyvät. Hapenpuutteen (hypoksia) pitkittyessä elimistön solut aloittavat sopeutumisen tilanteeseen muuttamalla toimintaansa geenien ilmentymismuutosten kautta. Adaptaatiota ohjaa pääasiassa hypoksia-indusoituva tekijä 1 (HIF-1). Sydän käyttää runsaasti happea energiantuotannossaan. Hapenpuutteen aikana HIF-1-transkriptiotekijä muuttaa sydämen geenien ilmentymistä siten, että sydänsolut selviävät paremmin happivajaissa olosuhteissa.</p><p>Tämän tutkimuksen tavoitteena oli määrittää sydämen geenien ilmentymisen hapenpuutevasteita ja yhdistää muutokset sydänsolujen toiminnallisiin muutoksiin. Hapenpuutteen ja HIF-1:n merkitystä sopeutumisessa tutkittiin käyttäen malleina rotan ja hiiren sydänsoluviljelmiä, <em>in vitro</em>-kudosperfuusiomalleja sekä <em>in vivo</em>-sydäninfarktimalleja.</p><p>Tässä työssä havaittiin apeliinin, sarkoplasmisen kalvoston Ca²⁺-ATPaasin (SERCA2a) sekä G-proteiinikytketyn reseptori 35:n olevan toiminnallisesti tärkeitä HIF-1:n säätelemiä geenejä sydämessä. Apeliinin sekä GPR35:n ilmentyminen lisääntyi hypoksian aikana, mutta SERCA2a:n ilmentyminen sen sijaan väheni HIF-1 -aktivaation seurauksena. HIF-1 -aktivaation osoitettiin myös vähentävän sydänsolujen supistustoimintaa muuttuneiden SERCA2a:n ja GPR35:n ilmentymisten kautta. Heikentynyt supistustoiminta sopeuttaa soluja vähentyneeseen aerobiseen ATP:n tuottoon hapenpuutteen aikana.</p><p>Tämä tutkimus antaa lisätietoa sydämen sopeutumiskyvyn mukautumisesta pitkittyneeseen hapenpuutteeseen. Lisäksi tutkimus osoittaa HIF-1:n roolin olevan oleellinen myös sydänsolujen hypoksia-adaptaatioprosesseissa.</p></div>