Association of mitochondrial DNA haplogroups with endurance performance

Abstract

Proper mitochondrial function is a key determinant of endurance performance. Mitochondria are cell organelles which are responsible for cellular energy production through oxidative phosphorylation (OXPHOS). The subunits of OXPHOS complexes are encoded in part by mitochondrial DNA (mtDNA). Previous research has indicated that variation in mtDNA affects endurance performance and a paucity of mtDNA haplogroup J and K has been detected among Finnish endurance athletes. Such a finding suggests that these mtDNA lineages are “uncoupling genomes” which favor heat generation instead of adenosine triphosphate (ATP). Here, the objective was to explore differences in mtDNA variants between elite endurance athletes, sprint athletes and controls. For this purpose, the rate of functional variants and the mutational load in mtDNA of Finnish athletes (n=141) and controls (n=77) was determined. The complete sequences enabled us to search for possible uncoupling variants within haplogroups J and K. Furthermore, the association of haplogroups J and K with physical performance was determined in a population-based cohort of 1,036 healthy Finnish men undergoing compulsory military service. Physical performance was evaluated by means of a 12-minute Cooper running test and muscle fitness index, both at the beginning and end of service. Additionally, the effects of long-term exercise intervention on branched-chain amino acid (BCAA) catabolism was evaluated. BCAAs are the major group of amino acids which are catabolized in skeletal muscle and their oxidation mainly takes place in mitochondria. Rare mtDNA variants were more common among endurance athletes than sprinters or controls (p=0.04), suggesting that rare variation may contribute to endurance performance. The fact that two of the sprinters harbored disease-causing mtDNA variants may indicate that sprinters have a better tolerance for deleterious mutations than endurance athletes. The association of mtDNA haploplogroups J and K with decreased endurance performance was present in the general population (p=0.041), although it was more apparent among the best-performing subjects that approach athletes with their endurance performance (p<0.001). Haplogroups J and K were not characterized by the presence of excessive rare variation. Instead, the functional effect of these lineages might be related to some of the common nonsynonymous variants that define these haplogroups. Variant m.14798T>C in MTCYB is present in both haplogroups and, based on molecular modelling, it may hamper the function of complex III and cause redox imbalance. We found that the elevation in BCAA concentration was larger in subjects harboring haplogroups J and K than in subjects with non-JK haplogroups (p=0.029). The results suggest that BCAA catabolism is a surrogate marker of lower respiratory chain activity attributed to these haplogroups.

Tiivistelmä

Mitokondriot ovat soluelimiä, jotka tuottavat oksidatiivisessa fosforylaatiossa valtaosan elimistön tarvitsemasta energiasta. Tämän vuoksi mitokondrioiden toiminta vaikuttaa olennaisesti kestävyysurheilusuoritukseen. Mitokondrioilla on oma DNA (mtDNA) ja osa hengitysketjun alayksiköistä rakennetaan siinä olevan ohjeen mukaisesti. Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu, että mtDNA:n geneettinen muuntelu voi vaikuttaa energian tuotantoon ja mtDNA:n haploryhmät J ja K ovat harvinaisia suomalaisilla kestävyysurheilijoilla. On mahdollista, että näihin haploryhmiin liittyy mitokondrion hengitysketjun toiminnan irtikytkeytyminen energian tuotannosta, jolloin muodostuu adenosiinitrifosfaatin (ATP) sijasta lämpöä. Tässä tutkimuksessa määritettiin mtDNA:n muuntelun suuruus suomalaisilla kestävyys- ja nopeusurheilijoilla (n=141) sekä terveillä kontrolleilla (n=77). Lisäksi tunnistettiin funktionaaliset variantit eli geenimuutokset, jotka voivat vaikuttaa syntyvän proteiinin toimintaan. Haploryhmien J ja K sekvensseistä tunnistettiin hengitysketjun irtikytkentään myötävaikuttavat variantit. Näiden haploryhmien vaikutusta fyysisen kunnon kehitykseen arvioitiin tutkimalla varusmiespalvelusta suorittavista nuorista miehistä koostuvaa väestöotosta (n=1,036). Varusmiesaineistoa käyttämällä tutkittiin myös pitkäkestoisen liikuntaharjoittelun vaikutusta haaraketjuisten aminohappojen (BCAA) aineenvaihduntaan. BCAA:t ovat aerobisessa liikuntasuorituksessa aminohapoista tärkeimpiä energianlähteitä ja niiden metabolia tapahtuu mitokondrioissa. Tutkimuksen perusteella harvinaiset funktionaaliset variantit olivat kestävyysurheilijoilla tavallisempia kuin nopeusurheilijoilla tai kontrolleilla (p=0.04). Tämä voi viitata siihen, että mtDNA:n harvinainen variaatio parantaa hengitysketjun toimintaa ja edesauttaa kestävyysurheilusuoritusta. Kahdella tutkituista nopeusurheilijoista todettiin mitokondriotaudille altistava geenivirhe. On mahdollista, että nopeusurheilijat sietävät paremmin taudille altistavia mtDNA:n mutaatioita, koska urheilusuorituksen aikainen energian tuotanto perustuu heillä ensisijaisesti anaerobiseen glykolyysiin oksidatiivisen fosforylaation sijasta. Haploryhmät J ja K yhdistyivät väestöotoksessa alentuneeseen kestävyyskunnon kehitykseen (p=0.041) ja haploryhmien vaikutus korostui tarkasteltaessa parhaimmassa kunnossa olevaa varusmiesten joukkoa (p<0.001). Haploryhmien J ja K sekvensseissä ei havaittu runsaasti harvinaisia variantteja, kun taas yleiset nonsynonyymiset muutokset olivat niissä tavallista yleisempiä. Näiden haploryhmien funktionaalinen vaikutus voikin selittyä haploryhmiä määrittävillä yleisillä varianteilla. Näistä MTCYB-geenin variantti m.14798T>C on yhteinen molemmille haploryhmille ja se voi molekulaarisen mallintamisen perusteella haitata kompleksin III toimintaa ja aiheuttaa happoemästasapainon häiriön. BCAA-seerumipitoisuuden todettiin harjoittelujakson aikana kasvavan voimakkaammin haploryhmään J tai K kuuluvilla varusmiehillä kuin ei-JK haploryhmiin kuuluvilla varusmiehillä. Tulos voi olla seurausta hidastuneesta BCAA-kataboliasta ja viitata siihen, että BCAA:n metabolia on heikentyneen oksidatiivisen fosforylaation surrogaatti.

Original papers

Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Kiiskilä, J., Moilanen, J. S., Kytövuori, L., Niemi, A.-K., & Majamaa, K. (2019). Analysis of functional variants in mitochondrial DNA of Finnish athletes. BMC Genomics, 20(1), 784. https://doi.org/10.1186/s12864-019-6171-6

   Self-archived version

2. Kiiskilä, J., Jokelainen, J., Kytövuori, L., Mikkola, I., Härkönen, P., Keinänen-Kiukaanniemi, S., & Majamaa, K. (2021). Association of mitochondrial DNA haplogroups J and K with low response in exercise training among Finnish military conscripts. BMC Genomics, 22(1), 75. https://doi.org/10.1186/s12864-021-07383-x

   Self-archived version

3. Kiiskilä, J. M., Hassinen, I. E., Kettunen, J., Kytövuori, L., Mikkola, I., Härkönen, P., Jokelainen, J., Keinänen-Kiukaanniemi, S., Perola, M., & Majamaa, K. (2021). Mitochondrial DNA haplogroups J and K are associated with slow branched-chain amino acid catabolism and lowered capability for endurance exercise. Manuscript submitted for publication.

Osajulkaisut

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.

1. Kiiskilä, J., Moilanen, J. S., Kytövuori, L., Niemi, A.-K., & Majamaa, K. (2019). Analysis of functional variants in mitochondrial DNA of Finnish athletes. BMC Genomics, 20(1), 784. https://doi.org/10.1186/s12864-019-6171-6

   Rinnakkaistallennettu versio

2. Kiiskilä, J., Jokelainen, J., Kytövuori, L., Mikkola, I., Härkönen, P., Keinänen-Kiukaanniemi, S., & Majamaa, K. (2021). Association of mitochondrial DNA haplogroups J and K with low response in exercise training among Finnish military conscripts. BMC Genomics, 22(1), 75. https://doi.org/10.1186/s12864-021-07383-x

   Rinnakkaistallennettu versio

3. Kiiskilä, J. M., Hassinen, I. E., Kettunen, J., Kytövuori, L., Mikkola, I., Härkönen, P., Jokelainen, J., Keinänen-Kiukaanniemi, S., Perola, M., & Majamaa, K. (2021). Mitochondrial DNA haplogroups J and K are associated with slow branched-chain amino acid catabolism and lowered capability for endurance exercise. Manuscript submitted for publication.