Paracetamol in neonatal intensive care: acute and long-term effects

Abstract

<div lang="en" class="abs"><p class="abs_header">Abstract</p><p>Paracetamol has been available for decades in medication of pain and fever. However, its effectiveness as a medication for newborn has first recently been studied. Paracetamol additionally serves as a novel treatment option for patent ductus arteriosus, which represents a major risk for morbidity in premature infants. It has fewer side effects than the traditional treatments, including ibuprofen, indomethacin, and surgical ligation of ductus arteriosus. However, the long-term safety of early paracetamol has remained unexplored in newborn infants. This doctoral thesis studied the acute (Study I) and long-term (Study II and III) effects of early paracetamol medication in the high-risk newborn infants. Study I showed that extremely preterm (< 28 gestation weeks) or low birth weight (< 1000g) infants, treated with early paracetamol for pain and discomfort, required less ibuprofen and ligation of patent ductus arteriosus than the controls who had no paracetamol available for pain treatment. In a prospective follow-up study (Study II), very preterm infants (< 32 gestation weeks) treated with early paracetamol in a randomized blinded trial had similar neurological development and no differences in atopies, or in cardiac parameters compared to the placebo-treated controls at the age of two years. The follow-up cohorts showed that early paracetamol medication of the high-risk term-born and preterm infants during intensive care had no detectable effect on their risk of long-term morbidities at the ages of two (Study II) and five years (Study III). No signs of acute adverse reactions or toxicity were associated with paracetamol in any of the studies (I–III).</p></div>

<div lang="fi" class="abs"><p class="abs_header">Tiivistelmä</p><p>Parasetamolilääkitys on ollut saatavilla vuosikymmenten ajan kivun ja kuumeen lievitykseen. Sen tehoa vastasyntyneiden kipulääkkeenä on tutkittu vasta viime aikoina. Lisäksi parasetamolia on ehdotettu uudeksi hoitomenetelmäksi avoimen valtimotiehyeen hoitoon; avoimeksi jäänyt valtimotiehyt lisää riskiä ennenaikaisten vastasyntyneiden sairastavuudelle. Parasetamolilla on todettu vähemmän sivuvaikutuksia kuin nykyisillä lääkityksillä, ibuprofeenilla ja indometasiinilla sekä leikkaushoidolla. Kuitenkaan varhaisvaiheessa annetun parasetamolin pitkäaikaisturvallisuutta ei ole vielä osoitettu vastasyntyneillä. Tässä väitöskirjassa tutkittiin varhaisen parasetamolin käytön akuutteja (Tutkimus I) ja pitkäaikaisia (Tutkimus II ja III) vaikutuksia täysiaikaisilla vastasyntyneillä ja keskosilla. Tutkimus I osoitti, että erittäin ennenaikaiset (< 28 raskausviikkoa) tai pienipainoiset (syntymäpaino < 1000g) vastasyntyneet, jotka saivat varhaisesti parasetamolia kivun ja epämukavuuden hoitoon, tarvitsivat vähemmän ibuprofeenia ja leikkaushoitoa avoimen valtimotiehyeen sulkeutumiseen kuin kontrollipotilaat. Prospektiivisessa seurantatutkimuksessa (Tutkimus II) varhain parasetamolia saaneet, ennenaikaiset vastasyntyneet (< 32 raskausviikkoa) eivät eronneet kahden vuoden iässä neurologisessa kehityksessään, atopian esiintyvyydessä tai kardiologisessa tutkimuksessa verrattuna placebolla hoidettuihin kontrollipotilaisiin. Seurantakohortit osoittivat, että varhainen parasetamolihoito tehohoitoa vaatineilla, korkean riskin täysiaikaisilla vastasyntyneillä ja keskosilla ei lisännyt pitkäaikaisten sairauksien esiintyvyyttä kahden (Tutkimus II) tai viiden vuoden iässä (Tutkimus III). Yhdessäkään tutkimuksessa (I-III) ei havaittu oireita parasetamolin akuuteista haittavaikutuksista tai toksisuudesta.</p></div>

<div lang="en" class="abs"><p class="abs_header">Original papers</p><p>Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.</p><ol type="I"><li><p>Juujärvi, S., Saarela, T., Hallman, M., & Aikio, O. (2017). Intravenous paracetamol was associated with closure of the ductus arteriosus in extremely premature infants. Acta Paediatrica, 107(4), 605–610. <a href="https://doi.org/10.1111/apa.14137">https://doi.org/10.1111/apa.14137</a></p></li><li><p>Juujärvi, S., Kallankari, H., Pätsi, P., Leskinen, M., Saarela, T., Hallman, M., & Aikio, O. (2018). Follow-up study of the early, randomised paracetamol trial to preterm infants, found no adverse reactions at the two-years corrected age. Acta Paediatrica, 108(3), 452–458. <a href="https://doi.org/10.1111/apa.14614">https://doi.org/10.1111/apa.14614</a></p><p><a href="https://urn.fi/urn:nbn:fi-fe2019070422765">Self-archived version</a></p></li><li><p>Juujärvi, S., Saarela, T., Pokka, T., Hallman, M., & Aikio, O. (2020). Intravenous acetaminophen for newborn infants: No long-term adverse reactions during the first five years. Manuscript in preparation.</p></li></ol></div>

<div lang="fi" class="abs"><p class="abs_header">Osajulkaisut</p><p>Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.</p><ol type="I"><li><p>Juujärvi, S., Saarela, T., Hallman, M., & Aikio, O. (2017). Intravenous paracetamol was associated with closure of the ductus arteriosus in extremely premature infants. Acta Paediatrica, 107(4), 605–610. <a href="https://doi.org/10.1111/apa.14137">https://doi.org/10.1111/apa.14137</a></p></li><li><p>Juujärvi, S., Kallankari, H., Pätsi, P., Leskinen, M., Saarela, T., Hallman, M., & Aikio, O. (2018). Follow-up study of the early, randomised paracetamol trial to preterm infants, found no adverse reactions at the two-years corrected age. Acta Paediatrica, 108(3), 452–458. <a href="https://doi.org/10.1111/apa.14614">https://doi.org/10.1111/apa.14614</a></p><p><a href="https://urn.fi/urn:nbn:fi-fe2019070422765">Rinnakkaistallennettu versio</a></p></li><li><p>Juujärvi, S., Saarela, T., Pokka, T., Hallman, M., & Aikio, O. (2020). Intravenous acetaminophen for newborn infants: No long-term adverse reactions during the first five years. Manuscript in preparation.</p></li></ol></div>