Identification and characterization of small molecule modulators of cardiac hypertrophy
Tölli, Marja (2020-04-07)
https://urn.fi/URN:ISBN:9789526225746
Kuvaus
Tiivistelmä
Abstract
Heart failure (HF) is a clinical syndrome arising from diverse causes leading to abnormalities in cardiac structure and function and is characterized by typical symptoms, e.g., breathlessness, ankle swelling and fatigue. Pathophysiological stimuli (e.g., pressure overload, cardiac injury) activate several pathways and processes (e.g., neurohumoral mechanisms, inflammation, fibrosis, cell death) leading to the cardiac hypertrophy and remodeling, and finally cardiac dysfunction. Although improvements in treatments and their implementation have increased survival and reduced the hospitalization rate in patients with HF, cardiovascular disease is still the most common cause of death worldwide. Therefore, new approaches to improve outcomes in HF are needed.
The aim of the present study was to identify novel small molecule modulators for the transcriptional synergy of cardiac hypertrophy associated transcription factors GATA4 and NKX2-5 by a phenotypic cell-based reporter assay. The most potent compound showed antihypertrophic actions in various in vitro assays and experimental models of pressure overload and myocardial ischemia in vivo. Micro- and nanoparticles (MNPs) are promising tools in different diagnostic and therapeutic applications in medicine. In the present study, the biosafety of the porous silicon MNPs for cardiac drug delivery was investigated and differences in biocompatibility between different types of MNPs were found.
In summary, the results suggest that modulation of the key transcription factors involved in cardiac hypertrophy may provide the possibility for novel therapeutic interventions for HF. Moreover, porous silicon MNPs were shown to be applicable biomaterials for drug delivery into the heart.
Tiivistelmä
Sydämen vajaatoiminta on kliininen oireyhtymä, jonka tyypilliset oireet (mm. hengenahdistus, lihasväsymys ja nilkkaturvotus) ovat seurausta alentuneeseen sydämen minuuttitilavuuteen johtavista sydämen rakenteellisista ja/tai toiminnallisista muutoksista. Erilaiset patofysiologiset ärsykkeet (esim. paineylikuormitus ja sydänlihasvaurio) aktivoivat useita mekanismeja (esim. neurohumoraalinen aktivaatio, tulehdus, solukuolema, sidekudostuminen), jotka johtavat sydänlihaksen kasvuun ja uudelleen muovautumiseen, ja lopulta sydämen toimintahäiriöön. Vaikka sydämen vajaatoimintapotilaiden ennuste on parantunut ja sairaalahoitojaksojen määrä vähentynyt lääkehoitojen ansiosta, sydän- ja verenkiertoelinten sairaudet ovat edelleen yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Siksi tarvitaan uusia lähestymistapoja sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon tehostamiseksi.
Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli fenotyyppisen solupohjaisen reportterikokeen avulla tunnistaa uudenlaisia pienimolekyylisiä yhdisteitä muuntelemaan transkriptiotekijöiden GATA4 ja NKX2-5 sydänlihaksen kasvuun liittyvää transkriptionaalista yhteisvaikutusta. Voimakkaimmalla yhteisvaikutuksen estäjäyhdisteellä oli sydänlihaksen kasvua estäviä vaikutuksia useissa soluviljelymalleissa ja kokeellisissa paineylikuormituksen ja sydänlihaksen iskemian koe-eläinmalleissa. Mikro- ja nanokokoiset partikkelit ovat lupaavia erilaisissa lääketieteen diagnostisissa ja hoidollisissa sovelluksissa. Tässä väitöstutkimuksessa tutkittiin huokoisesta piistä valmistettujen mikro- ja nanopartikkelien bioturvallisuutta annosteltaessa yhdisteitä sydänkudokseen.
Väitöstutkimuksen tulosten perusteella voidaan päätellä, että sydämen hypertrofiassa keskeisten transkriptiotekijöiden toiminnan muuntelu tarjoaa mahdollisuuden uudenlaisille sydämen vajaatoiminnan lääkehoidoille. Lisäksi havaittiin, että huokoinen pii soveltuu käytettäväksi yhdisteiden annosteluun sydänkudokseen.
Original papers
Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.
Välimäki, M. J., Tölli, M. A., Kinnunen, S. M., Aro, J., Serpi, R., Pohjolainen, L., … Ruskoaho, H. J. (2017). Discovery of Small Molecules Targeting the Synergy of Cardiac Transcription Factors GATA4 and NKX2-5. Journal of Medicinal Chemistry, 60(18), 7781–7798. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00816
Tölli, M. A., Ferreira, M. P. A., Kinnunen, S. M., Rysä, J., Mäkilä, E. M., Szabó, Z., … Santos, H. A. (2014). In vivo biocompatibility of porous silicon biomaterials for drug delivery to the heart. Biomaterials, 35(29), 8394–8405. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2014.05.078
Kinnunen, S. M., Tölli, M., Välimäki, M. J., Gao, E., Szabo, Z., Rysä, J., … Ruskoaho, H. (2018). Cardiac Actions of a Small Molecule Inhibitor Targeting GATA4–NKX2-5 Interaction. Scientific Reports, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41598-018-22830-8
Osajulkaisut
Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.
Välimäki, M. J., Tölli, M. A., Kinnunen, S. M., Aro, J., Serpi, R., Pohjolainen, L., … Ruskoaho, H. J. (2017). Discovery of Small Molecules Targeting the Synergy of Cardiac Transcription Factors GATA4 and NKX2-5. Journal of Medicinal Chemistry, 60(18), 7781–7798. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00816
Tölli, M. A., Ferreira, M. P. A., Kinnunen, S. M., Rysä, J., Mäkilä, E. M., Szabó, Z., … Santos, H. A. (2014). In vivo biocompatibility of porous silicon biomaterials for drug delivery to the heart. Biomaterials, 35(29), 8394–8405. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2014.05.078
Kinnunen, S. M., Tölli, M., Välimäki, M. J., Gao, E., Szabo, Z., Rysä, J., … Ruskoaho, H. (2018). Cardiac Actions of a Small Molecule Inhibitor Targeting GATA4–NKX2-5 Interaction. Scientific Reports, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41598-018-22830-8
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [37606]