Pathogenesis of calcific aortic valve disease
Näpänkangas, Juha (2019-10-08)
https://urn.fi/URN:ISBN:9789526223520
Kuvaus
Tiivistelmä
Abstract
Calcific aortic valve disease (CAVD) represents a disease spectrum, ranging from mild aortic valve sclerosis to severe obstructive aortic stenosis (AS), associated with a high risk of myocardial infarction and cardiovascular death. It is a common disease in the Western countries, and with their aging populations, its prevalence is likely to increase.
Today, CAVD is recognized as an actively regulated disease. Mechanical stress and endothelial injury are the initiating factors, followed by lipid accumulation and oxidation, leading to inflammation, fibrosis and calcification. Ultimately, the progressive calcification hinders the normal valvular function and obstructs the flow of blood through the valve. The only effective treatment for symptomatic AS is aortic valve replacement. The trials with pharmacological treatments, mainly with anti-atherosclerotic drugs, have not been successful in slowing the progression of the disease.
This study was aimed to identify differentially expressed transcripts, and molecular markers taking part in the pathophysiology behind CAVD. In particular, factors related to the renin-angiotensin system, and the apelin – APJ pathway, were investigated during the development of CAVD. In addition, the expressions of granzymes and perforin, as well as podoplanin, were studied in different stages of CAVD.
It was demonstrated that these molecules are expressed in aortic valves and dysregulated in AS. These results can help to clarify the mechanisms driving CAVD, thus being potential targets for pharmacological therapy. Furthermore, the studied molecules may reflect the stage and possible subgroups of CAVD.
Tiivistelmä
Aorttaläpän ahtauma edustaa tautijatkumoa, joka alkaa lievästä aorttaläpän paksuuntumisesta eli aorttaskleroosista ja jatkuu vaikeaan aorttaläpän kalkkeutuneeseen ahtaumaan eli aorttastenoosiin, johon liittyy korkea sydäninfarktin ja sydän- ja verisuonitatutiperäisen kuoleman riski. Aorttaläpän ahtauma on yleinen tauti länsimaissa, ja väestön ikääntyessä sen esiintyvyys on luultavimmin lisääntymässä.
Nykyään aorttaläpän ahtauman tiedetään olevan aktiivisesti säädelty tauti. Mekaaninen rasitus ja endoteelivaurio käynnistävät tautiprosessin, läppäkudokseen kertyy lipidejä ja ne hapettuvat, mikä johtaa tulehdukseen, sidekudoksen lisääntymiseen ja kalkkeutumiseen. Lopulta etenevä kalkkeutuminen heikentää läpän normaalia toimintaa ja estää veren normaalia virtausta sydämestä aorttaan. Ainoa tehokas hoito oireiseen aorttastenoosiin on aorttaläpän korvausleikkaus. Lääkehoitoina on kokeiltu erityisesti ateroskleroosin hoitoon käytettäviä lääkkeitä, mutta niillä ei ole onnistuttu estämään taudin etenemistä.
Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin molekyylejä ja biokemiallisia reittejä, jotka liittyvät reniini-angiotensiinijärjestelmään ja apeliini-APJ-reittiin. Lisäksi tutkittiin grantsyymien ja perforiinin sekä podoplaniinin ilmentymistä aorttaläpän ahtauman eri kehitysvaiheissa.
Tulosten perusteella näitä tekijöitä ilmennetään aorttaläpässä ja niiden määrä on muuttunut kalkkeutuneessa läpässä. Tulokset auttavat osaltaan ymmärtämään aorttaläpän ahtaumaan ja kalkkeutumiseen johtavia mekanismeja, joita voidaan hyödyntää uusia lääkehoidon kohteita suunniteltaessa. Tutkitut molekulaariset tekijät voivat kuvastaa aortan ahtaumataudin vaiheita ja mahdollisia alaryhmiä.
Original papers
Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.
Peltonen, T., Näpänkangas J., Vuolteenaho, O., Ohtonen, P., Soini, Y., Juvonen, T., Satta, J., … Taskinen, P. (2009). Apelin and its receptor APJ in human aortic valve stenosis. Journal of Heart Valve Disease, 18(6), 644-52.
Peltonen, T., Näpänkangas, J., Ohtonen, P., Aro, J., Peltonen, J., Soini, Y., … Taskinen, P. (2011). (Pro)renin receptors and angiotensin converting enzyme 2/angiotensin-(1-7)/Mas receptor axis in human aortic valve stenosis. Atherosclerosis, 216(1), 35–43. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.018
Ohukainen, P., Näpänkangas, J., Ohtonen, P., Ruskoaho, H., Taskinen, P., Peltonen, T., & Rysä, J. (2015). Expression and Localization of Granzymes and Perforin in Human Calcific Aortic Valve Disease. Journal of Heart Valve Disease, 24(5), 612-620.
Näpänkangas, J., Ohtonen, P., Ohukainen, P., Weisell, J., Väisänen, T., Peltonen, T., … Rysä, J. (2019). Increased mesenchymal podoplanin expression is associated with calcification in aortic valves. Cardiovascular Pathology, 39, 30–37. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2018.11.006
Osajulkaisut
Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.
Peltonen, T., Näpänkangas J., Vuolteenaho, O., Ohtonen, P., Soini, Y., Juvonen, T., Satta, J., … Taskinen, P. (2009). Apelin and its receptor APJ in human aortic valve stenosis. Journal of Heart Valve Disease, 18(6), 644-52.
Peltonen, T., Näpänkangas, J., Ohtonen, P., Aro, J., Peltonen, J., Soini, Y., … Taskinen, P. (2011). (Pro)renin receptors and angiotensin converting enzyme 2/angiotensin-(1-7)/Mas receptor axis in human aortic valve stenosis. Atherosclerosis, 216(1), 35–43. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.018
Ohukainen, P., Näpänkangas, J., Ohtonen, P., Ruskoaho, H., Taskinen, P., Peltonen, T., & Rysä, J. (2015). Expression and Localization of Granzymes and Perforin in Human Calcific Aortic Valve Disease. Journal of Heart Valve Disease, 24(5), 612-620.
Näpänkangas, J., Ohtonen, P., Ohukainen, P., Weisell, J., Väisänen, T., Peltonen, T., … Rysä, J. (2019). Increased mesenchymal podoplanin expression is associated with calcification in aortic valves. Cardiovascular Pathology, 39, 30–37. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2018.11.006
Kokoelmat
- Avoin saatavuus [38618]