Status epilepticus in mitochondrial diseases and the role of POLG1 variants in the valproic-acid induced hepatotoxicity

Hynynen, Johanna (2019-12-03)
 
Avaa tiedosto
Lataukset: 


Hynynen, Johanna
University of Oulu
03.12.2019
Tämä Kohde on tekijänoikeuden ja/tai lähioikeuksien suojaama. Voit käyttää Kohdetta käyttöösi sovellettavan tekijänoikeutta ja lähioikeuksia koskevan lainsäädännön sallimilla tavoilla. Muunlaista käyttöä varten tarvitset oikeudenhaltijoiden luvan.
Näytä kaikki kuvailutiedot
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:9789526224244

Kuvaus

Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 12 of the Department of Paediatrics, on 13 December 2019, at 12 noon
Tiivistelmä

Abstract

Various genetic aetiologies — including mitochondrial diseases, chromosomal disorders, and other monogenic diseases — are involved in status epilepticus (SE), a common neurologic emergency occurring in children and adults that exhibits high rates of morbidity and mortality. The exact frequency of mitochondrial SE is currently undefined. Furthermore, patients with pathogenic variants of POLG1 encoding mitochondrial DNA polymerase gamma have an increased risk of acute liver failure (ALF) induced by the common antiepileptic drug, valproic acid (VPA), which is problematic due to these patients also often experiencing drug-resistant seizures. Overall, the role of liver transplantation (LT) in VPA-ALF due to mitochondrial disease has been controversial.

In the present work, large retrospective cohort studies were conducted for two main purposes: (1) to determine the genetic aetiologies of SE among Finnish paediatric and adult patients by specifically focusing on the common mitochondrial genetic defects associated with an increased risk of SE and (2) to examine whether common POLG1 p.Q1236H and p.E1143G variants are connected to liver or pancreatic toxicity upon exposure to VPA monotherapy. This thesis also describes the characteristics of VPA-ALF associated with the pathogenic POLG1 variant p.W748S and the prognosis of LT in a retrospective case series.

Mitochondrial diseases explained 4.5% of SE cases in the study cohort. Patients with mitochondrial SE suffered from refractory SE significantly more often than patients with other forms of genetic or non-genetic SE. Additionally, mortality rates were higher in patients with mitochondrial or chromosomal disorders compared with the other groups, reflecting the severity of the underlying condition and the higher frequency of refractory SE. POLG1 variants p.Q1236H and p.E1143G could not be identified as risk factors for VHT or pancreatic toxicity, implying that VPA treatment might be suitable for patients harbouring these variants when other pathogenic variants are absent. Finally, the homozygous status of the pathogenic POLG1 variant p.W748S and older age of the patient during the presentation of VPA-ALF seem to be associated with higher survival rates following LT, which should be considered in the management of VPA-ALF.

 

Tiivistelmä

Useita perinnöllisiä syitä, kuten mitokondriotauteja, kromosomihäiriöitä ja muita geenimuutoksia on tunnistettu status epilepticuksen (SE) eli pitkittyneen epileptisen kohtauksen taustalla. SE on yleinen neurologinen hätätilanne, johon liittyy merkittävää oheissairastavuutta ja kuolleisuutta sekä lapsilla että aikuisilla. Mitokondriotauteihin liittyvän SE:n tarkkaa esiintyvyyttä ei tiedetä. Potilailla, joilla on patogeenisia variantteja mitokondrioiden DNA-polymeraasia koodaavassa tuman POLG1-geenissä, on todettu kohonnut riski yleisesti käytetyn epilepsialääkkeen valproaatin (VPA) aiheuttaman akuutin maksavaurion kehittymiselle. Tämä tekee lääkehoidon valinnasta ongelmallista, koska näillä potilailla on usein epilepsialääkkeille resistenttejä kohtauksia. Maksansiirron merkitys akuutin maksavaurion hoidossa mitokondriotauteja sairastavilla potilailla on ollut kiistanalainen.

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää SE:n perinnöllisiä syitä suomalaisilla lapsi- ja aikuispotilailla retrospektiivisesti kerätyssä laajassa potilasaineistossa. Tutkimuksessa keskityttiin yleisimpiin mitokondriaalisiin perinnöllisiin muutoksiin, joiden on aiemmin todettu liittyvän SE:n lisääntyneeseen riskiin. Tutkimuksen toisena päätavoitteena oli selvittää väestössä yleisten POLG1-geenin muutosten eli varianttien p.Q1236H ja p.E1143G yhteyttä maksatoksisuuteen tai haimatoksisuuteen VPA-monoterapian aikana. Lisäksi tutkittiin VPA:n aiheuttaman maksavaurion kliinisiä erityispiirteitä patogeeniseen POLG1-varianttiin p.W748S liittyen sekä mutaatiostatuksen vaikutusta maksansiirron jälkeiseen ennusteeseen.

Mitokondriotaudit selittivät 4,5 % SE-tapauksista tämän väitöskirjatyön potilasaineistossa ja näillä potilailla SE pitkittyi hoitoresistentiksi tai erittäin resistentiksi merkitsevästi muita potilasryhmiä useammin. Kuolleisuus oli suurin potilailla, joilla todettiin mitokondriotauti tai kromosomihäiriö, liittyen todennäköisimmin vakavaan taustasairauteen ja hoitoresistentin SE:n suurempaan esiintyvyyteen. Tutkittuja POLG1-variantteja p.Q1236H ja p.E1143G ei voitu tunnistaa maksa- tai haimatoksisuuden riskitekijöiksi, mikä tarkoittaa, että VPA-hoito voisi sopia näille potilaille, mikäli muita patogeenisiä variantteja ei todeta. Patogeenisen POLG1-variantin p.W748S homotsygoottisuus ja nuoruusikä tai varhainen aikuisikä maksavaurion ajankohtana ovat maksansiirron ennustetta parantavia tekijöitä, mikä tulisi ottaa huomioon hoitopäätöksiä tehtäessä.

 

Original papers

Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Hynynen, J., Komulainen, T., Tukiainen, E., Nordin, A., Arola, J., Kälviäinen, R., … Uusimaa, J. (2014). Acute liver failure after valproate exposure in patients withPOLG1mutations and the prognosis after liver transplantation. Liver Transplantation, 20(11), 1402–1412. https://doi.org/10.1002/lt.23965

  2. Hynynen, J., Pokka, T., Komulainen-Ebrahim, J., Myllynen, P., Kärppä, M., Pylvänen, L., … Uusimaa, J. (2018). Variants p.Q1236H and p.E1143G in mitochondrial DNA polymerase gamma POLG1 are not associated with increased risk for valproate-induced hepatotoxicity or pancreatic toxicity: A retrospective cohort study of patients with epilepsy. Epilepsia, 59(11), 2125–2136. https://doi.org/10.1111/epi.14568

  3. Hynynen, J., Komulainen-Ebrahim, J., Kärppä, M., Pylvänen, L., Kälviäinen, R., Sokka, A., … Uusimaa, J. (2019). Genetic epidemiology of status epilepticus in children and adults: A multicentre study with a focus on mitochondrial disease-related status epilepticus. Manuscript in preparation.

 

Osajulkaisut

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.

  1. Hynynen, J., Komulainen, T., Tukiainen, E., Nordin, A., Arola, J., Kälviäinen, R., … Uusimaa, J. (2014). Acute liver failure after valproate exposure in patients withPOLG1mutations and the prognosis after liver transplantation. Liver Transplantation, 20(11), 1402–1412. https://doi.org/10.1002/lt.23965

  2. Hynynen, J., Pokka, T., Komulainen-Ebrahim, J., Myllynen, P., Kärppä, M., Pylvänen, L., … Uusimaa, J. (2018). Variants p.Q1236H and p.E1143G in mitochondrial DNA polymerase gamma POLG1 are not associated with increased risk for valproate-induced hepatotoxicity or pancreatic toxicity: A retrospective cohort study of patients with epilepsy. Epilepsia, 59(11), 2125–2136. https://doi.org/10.1111/epi.14568

  3. Hynynen, J., Komulainen-Ebrahim, J., Kärppä, M., Pylvänen, L., Kälviäinen, R., Sokka, A., … Uusimaa, J. (2019). Genetic epidemiology of status epilepticus in children and adults: A multicentre study with a focus on mitochondrial disease-related status epilepticus. Manuscript in preparation.

 
Kokoelmat