Long-term neurologic and cardiovascular outcome in fetal growth restriction : a longitudinal study from prenatal period to early school age

Abstract

Fetal growth restriction (FGR) is a major obstetric problem affecting 3–9% of pregnancies. It is associated with increased perinatal mortality and morbidity as well as increased risk for adverse long-term outcome. The mechanisms leading to neurodevelopmental and cardiovascular problems later in life in FGR are still widely unknown.

The present study evaluated the impact of fetal growth and fetal circulatory changes typical of placental insufficiency on long-term outcome at early school age. Neurologic evaluations included parental questionnaires, clinical examinations, language and communication skill assessments and magnetic resonance imaging (MRI) of the head, including detailed diffusion tensor imaging of the white matter. Cardiovascular health was assessed by examining heart rate variability and blood pressure. The findings in children born with FGR were compared to the findings of their gestational age-matched appropriately grown peers (AGA). Furthermore, the impact of prenatal fetoplacental hemodynamic findings on long-term outcomes was studied.

Clinical evaluations revealed that children born with FGR, who showed abnormal umbilical artery blood flow, fetal venous circulatory changes and abnormal cardiac function prenatally at any gestational age, were at increased risk for poor neurocognitive development at early school age. Furthermore, significant placental insufficiency and blood flow redistribution increased the risk of poor literacy and communication skills compared with children with normal fetal growth.

According to MRI scans, children born with FGR had smaller intracranial volumes at early school age than their AGA peers, with no difference in grey and white matter volumes. In addition, they showed changes in white matter microstructure in several areas when compared with AGA children, indicating that poor fetal growth impacts white matter maturation.

In the evaluation of cardiovascular health at early school age, children born with FGR and prenatally detected cerebral vasodilatation showed decreased heart rate variability, indicating changes in the function of the autonomic nervous system and increased risk of later cardiovascular morbidity.

In conclusion, FGR and fetoplacental circulatory changes due to placental insufficiency impact cardiovascular and neurologic health at early school age. FGR children with prenatal signs of placental insufficiency and cerebral redistribution have an increased risk of later neurodevelopmental and cardiovascular morbidity.

Tiivistelmä

Sikiöaikaista kasvuhidastumaa esiintyy 3–9 % raskauksista. Sikiöaikaiseen kasvuhidastumaan liittyy lisääntynyt riski syntymänjälkeiseen sairastavuuteen ja kuolleisuuteen sekä kohonnut riski myöhemmän neurokognitiivisen kehityksen ongelmiin sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Biologisia tekijöitä, jotka liittyvät pitkäaikaisiin neurologisiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin, tunnetaan huonosti.

Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin sikiöaikaisen kasvuhidastuman ja istukan vajaatoiminnalle ominaisten verenkierron muutosten vaikutusta lasten neurologiseen kehitykseen sekä sydän- ja verenkiertoelimistön terveyteen varhaisessa kouluiässä. Neurologista kehitystä arvioitiin kliinisten tutkimusten, kyselylomakkeiden, puheterapeutin tutkimuksen sekä pään magneettitutkimuksen (MRI) avulla. Lisäksi selvitimme, ovatko sikiöaikaiset verenkierron muutokset yhteydessä sydämen sykevariaation tai verenpaineen poikkeavuuksiin sikiöaikaisesta kasvuhidastumasta kärsineillä lapsilla. 8–10-vuotiaiden sikiöaikaisesta kasvunhidastumasta kärsineiden lasten löydöksiä verrattiin raskauden keston suhteen kaltaistettuihin verrokkeihin, joiden sikiöaikainen kasvu oli normaalia.

Tämän tutkimuksen mukaan sikiöaikaiset muutokset napavaltimon ja laskimopuolen verenkierrossa sekä sydämen toiminnassa ovat raskauden kestosta riippumattomia riskitekijöitä neurokognitiivisen kehityksen ongelmille varhaisessa kouluiässä. Lisäksi havaitsimme, että poikkeava napavaltimon verenvirtaus ja verenkierron uudelleenjakautuminen ovat yhteydessä kielellisen kehityksen ongelmiin. MRI-tutkimusten mukaan kasvunhidastumasta kärsineillä lapsilla aivojen kokonaistilavauus oli pienempi kuin verrokeilla varhaisessa kouluiässä, vaikka muutoksia harmaan tai valkean aineen tilavuuksissa ei todettu. Lisäksi sikiöaikaisesta kasvuhidastumasta kärsineillä lapsilla todettiin muutoksia aivojen valkean aineen rakenteessa, viitaten siihen, että sikiöaikaisen kasvun häiriintyminen vaikuttaa valkean aivoaineen kypsymiseen.

Sydän- ja verisuonitutkimuksissa todettiin sikiöaikaisen verenkierron uudelleenjakautumisen olevan yhteydessä poikkeavaan sydämen sykevariaatioon heijastaen autonomisen hermoston toimintamuutoksia jo kouluiässä ja alttiutta myöhemmälle sydän- ja verisuonisairastavuudelle.

Sikiöaikainen kasvuhidastuma ja erityisesti istukan vajaatoimintaan liittyvät verenkierron muutokset ovat yhteydessä kouluikäisten neurokognitiivsen kehitykseen ja sydän- ja verenkiertoelimistön toiminnan poikkeavuuksiin.

Original papers

Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Korkalainen, N., Räsänen, J., Kaukola, T., Kallankari, H., Hallman, M., & Mäkikallio, K. (2017). Fetal hemodynamics and adverse outcome in primary school-aged children with fetal growth restriction: A prospective longitudinal study. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 96(1), 69–77. https://doi.org/10.1111/aogs.13052

2. Korkalainen, N., Mäkikallio, T., Räsänen, J., Huikuri, H., & Mäkikallio, K. (2021). Antenatal hemodynamic findings and heart rate variability in early school-age children born with fetal growth restriction. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 34(14), 2267–2273. https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1663816

   Self-archived version

3. Korkalainen, N., Partanen, L., Räsänen, J., Yliherva, A., & Mäkikallio, K. (2019). Fetal hemodynamics and language skills in primary school-aged children with fetal growth restriction: A longitudinal study. Early Human Development, 134, 34–40. https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2019.05.019

   Self-archived version

4. Korkalainen, N., Ilvesmäki, T., Parkkola, R., Perhomaa, M., & Mäkikallio K. (2021).
   Brain volumes and white matter microstructure in 8–10 year old children born with fetal growth restriction. Manuscript submitted for publication.

Osajulkaisut

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon.

1. Korkalainen, N., Räsänen, J., Kaukola, T., Kallankari, H., Hallman, M., & Mäkikallio, K. (2017). Fetal hemodynamics and adverse outcome in primary school-aged children with fetal growth restriction: A prospective longitudinal study. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 96(1), 69–77. https://doi.org/10.1111/aogs.13052

2. Korkalainen, N., Mäkikallio, T., Räsänen, J., Huikuri, H., & Mäkikallio, K. (2021). Antenatal hemodynamic findings and heart rate variability in early school-age children born with fetal growth restriction. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 34(14), 2267–2273. https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1663816

   Rinnakkaistallennettu versio

3. Korkalainen, N., Partanen, L., Räsänen, J., Yliherva, A., & Mäkikallio, K. (2019). Fetal hemodynamics and language skills in primary school-aged children with fetal growth restriction: A longitudinal study. Early Human Development, 134, 34–40. https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2019.05.019

   Rinnakkaistallennettu versio

4. Korkalainen, N., Ilvesmäki, T., Parkkola, R., Perhomaa, M., & Mäkikallio K. (2021).
   Brain volumes and white matter microstructure in 8–10 year old children born with fetal growth restriction. Manuscript submitted for publication.