Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) : perspectives to etiology, complications and lipid metabolism

Abstract

Obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) form a dangerous quartet which threatens human health all over the world. About 25% of adults around the world have NAFLD, which poses risks for cardiovascular and metabolic well-being and may develop into liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Apart from lifestyle modification, treatment options for NAFLD are scarce.

This thesis presents atrial fibrillation (AF) as a new complication of NAFLD among general population of 958 individuals aged 40–60 years participating in the OPERA study. Even after multiple-adjustments for confounding factors, ultrasound-based NAFLD predicted the development of AF during about 16 years of follow-up. Moreover, the association between AF and liver fibrosis in 76 individuals aged 64–82 years in a cross-sectional setting is presented.

The thesis also shows that individuals with metabolic syndrome (MetS), with or without NAFLD, are at increased risk of cardiovascular events, T2D and the increase of left ventricular mass index in a study population of 958 individuals aged 40–60 years during a 20-year follow-up. In other words, NAFLD without MetS does not seem to expose to these three cardiometabolic complications.

The thesis also shows that rifampicin-activated pregnane X receptor (PXR), a member of the nuclear receptor superfamily of ligand-activated transcription factors with several endobiotic and xenobiotic activators, increases serum levels of cholesterol, phospholipids and certain fatty acids, assessed by nuclear magnetic resonance metabolomics technique, in a randomized, open, placebo-controlled trial among 34 young and healthy individuals. These serum lipids are considered toxic lipids and capable of transforming hepatosteatosis into steatohepatitis and even more severe forms of NAFLD. Moreover, rifampicin-activated PXR has no effect on serum triglycerides, that are non-toxic lipids, or triglyceride accumulation in the liver, assessed by magnetic resonance imaging, in 15 young and healthy individuals.

In conclusion, this thesis advances the knowledge in the pathogenesis, lipid metabolism, complications and heterogeneous nature of NAFLD. These may have implications for patient care and follow-up.

Tiivistelmä

Maailmanlaajuisesti noin 25% täysi-ikäisistä henkilöistä sairastaa alkoholinkäyttöön liittymätöntä rasvamaksaa. Sen tiedetään altistavan sydän- ja verisuonisairauksille, aineenvaihduntahäiriöille, maksakirroosille ja jopa maksasyövälle, mutta elämäntapahoitoa lukuun ottamatta hoitomahdollisuudet ovat toistaiseksi vähäisiä.

Tässä väitöskirjassa osoitetaan ensimmäistä kertaa alkoholinkäyttöön liittymättömän rasvamaksan ennustavan itsenäisesti eteisvärinän ilmaantuvuutta noin 16 vuoden seurannan aikana 958 tavallisen keski-ikäisen ihmisen aineistossa osana OPERA-tutkimusta. Lisäksi väitöskirjassa osoitetaan maksan sidekudosmuodostuksen ja eteisvärinän välillä olevan yhteys poikkileikkausasetelmassa 76 iäkkään ihmisen muodostamassa aineistossa.

Väitöstutkimuksessa havaittiin myös, että metabolista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä on suurentunut tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonisairauksien sekä vasemman kammion koon suurentumisen riski noin 20 vuoden seurannan aikana 958 tutkittavan henkilön aineistossa riippumatta siitä, onko heillä alkoholinkäyttöön liittymätön rasvamaksa. Toisin sanoen alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksa ilman metabolista oireyhtymää ei lisää edellä mainittujen kolmen sairauden riskiä.

Väitöstutkimuksessa esitetään lisäksi, että rifampisiinilla aikaansaatu maksan pregnane X -reseptorin aktivaatio johtaa seerumin fosfolipidien, tiettyjen rasvahappojen sekä usean eri kolesterolityypin lisääntymiseen 34 terveen nuoren henkilön aineistossa. Kirjallisuudessa näiden seerumin rasva-aineiden on esitetty aiheuttavan alkoholin käyttöön liittymätöntä maksatulehdusta ja jopa rasvamaksan vakavimpia muotoja. Toisaalta rifampisiini ei lisännyt seerumin triglyseridipitoisuutta eikä aiheuttanut magneettitutkimuksella mitattuna triglyseridien kertymistä maksaan 15 terveen nuoren henkilön aineistossa.

Tämä väitöstutkimus antaa lisätietoa rasvamaksan kehittymisestä, rasva-aineenvaihdunnasta ja komplikaatioista sekä korostaa rasvamaksan monimuotoista luonnetta. Nämä löydökset saattavat parantaa rasvamaksaa sairastavien henkilöiden hoitoa ja seurantaa.